GLP-1及其类似物调节β细胞增殖的分子机制.pdfVIP

第28卷第 1期 重庆工商大学学报(自然科学版) 2011年2月 V01．28 NO．1 JChongqingTechnolBusinessUniv．(NatSciEd) Feb．2011 文章编号 ：1672—058X(2011)O1—0067—03 GLP一1及其类似物调节 细胞增殖的分子机制木 肖 何 ，刘建辉 ，莫志宏 (1．重庆大学 化学化工学院，重庆 40OO44；2．重庆工商大学 药物化学与化学生物学研究中心 ，重庆400067) 摘 要：胰高血糖素样肽 1(Glucagon—likepeptidel，GLP．1)是一种 L细胞产生的内源性激素，其主要作 用是调节胰岛素和胰高血糖素的分泌；越来越多的研究结果表明，GLP．1及其类似物通过激活其受体，在调 节胰岛口细胞的增殖和分化、抑制细胞凋亡、促进胰岛素释放、降低血糖以及改善糖耐量等方面都有十分重 要的作用；近年来，特别是有关GLP一1及其类似物激活其受体引起的下游细胞信号转导机制有大量的报道， 现就GLP一1及其类似物调节 细胞增殖的分子机制及细胞信号转导途径进行综述。 关键词：胰高血糖素样肽 1；细胞增殖；反式激活；细胞周期蛋白 中图分类号：Q279 、 文献标志码 ：A 1 GLP一1的生理功能 胰高血糖素样肽 1(Glucagon—likepeptidel，GLP一1)发现于20世纪80年代中期，是由L细胞分泌的多 肽，由30个氨基酸残基组成。GLP一1通过与细胞表面特异性 GLP．1受体结合而发挥其生物学作用。GLP．1 受体属于跨膜G蛋 白偶联受体超家族，广泛表达于胰岛、胃肠道、肾、心、肺和中枢神经系统。目前发现的 GLP一1的主要生理作用包括葡萄糖依赖性的胰岛素分泌增加和胰高血糖素的释放受抑，从而发挥其 良好的 降糖作用。GLP一1的其他作用还包括刺激胰岛 细胞增殖，诱导胰岛JB细胞再生，阻止胰岛3／细胞凋亡；减 弱胃肠蠕动，延缓 胃排空，降低食欲和食物摄人；增加葡萄糖的利用，改善胰岛素敏感性；保护心脏和心血管 系统等…。因此，GLP—l在糖尿病治疗领域具有广阔的应用前景。但是，由于内源性GLP一1半衰期极短，在 体内很容易被DPP-IV降解，因此临床上难 以应用。在此背景下，GLP．1类似物(如Liraglutide，Exenatide)和 DPP—IV抑制剂受到了广泛关注。 ． 人和啮齿类动物一样，在出生前后一个短暂段时间内胰腺 细胞数量将迅速增加，对此后的生长发育和 成熟期提供足够数量的芦细胞以维持正常的生理胰岛素水平起着关键作用 ]。然而，在2型糖尿病中，由于 外周组织的胰岛素抵抗引起的氧化应激、高糖高脂诱发的 细胞丙酮酸代谢循环的紊乱以及与之密切相关 的人胰岛淀粉样蛋 白(humanisletamyloidpolypeptide，hIAPP)的聚集等原因，促使卢细胞凋亡，使卢细胞数量 下降导致胰岛素分泌不足 。因此，通过促进 细胞功能和增殖甚至诱导胰腺导管细胞分化成新的 细胞 已成为治疗 II型糖尿病的重要途径 。传统的糖尿病治疗药物通过刺激胰岛素分泌来降低血糖，加重了 细胞的负担，容易引起卢细胞功能衰竭，因此若能促进卢细胞增生，提供具有完整功能的卢细胞 ，将有可能从 根本上治疗 2型糖尿病。 2 GLP-1及其类似物诱导细胞增殖的细胞信号转导机制 GLP一1能够激活调节胰岛细胞增殖和分化的编码早期即刻基因(Immediateearlygenes)而增加 细胞增 殖和新生，抑制卢细胞凋亡从而增加卢细胞量。GLP-1一方面经 由反式激活方式激活蛋 白激酶 B (protein 收稿 日期：2010—07—20：修回日期 ：2010—08—27． $基金项 目：重庆市重点基础项 目(CSTC，2009BA5069)． 作者简介：肖何 (1984一)，男，重庆人，硕士研究生，从事药物化学研究 68 重庆工商大学学报(自然科学版) 第28卷 kinaseB，PKB)，负调控叉头状转录因子 (ForkheadboxO1，FoxO1)，进而促进3／细胞的增殖。另外，GLP．1和 及其类似物Exendin一4可直接上调细胞周期蛋白，包括 cyclinD1，cycl