12 第十二章 缩合.pptVIP

第十二章　缩合 ;第一节　概述 ;第一节　概述 ;二、缩合反应的重要性 缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。广泛地用于生产香料、医药、农药、染料等化工产品中。如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成： ;镇静催眠药物中间体2－甲基－2－戊烯醛的合成： ;第二节　羟醛缩合 ;含有活泼α－H的醛或酮在碱或酸催化作用下经亲核加成反应先生成β－羟基醛（酮），再脱水发生消除反应便成α、β－不饱和醛或酮。该类型的反应称为羟醛缩合反应。 它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。 ;1．醛醛缩合反应 醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的交叉缩合反应两类。醛醛缩合后可得到β－羟基醛，β－羟基醛经脱水后得到α、β－不饱和醛。 ;★（1）醛的自身缩合反应 醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相同的含α－H的醛发生自身缩合反应，得到β－羟基醛，经脱水后最终得到α、β－不饱和醛的反应。在碱的催化下，乙醛的自身缩合反应式如下式所示： ;其反应历程为亲核取代反应。 醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链增长一倍。 ;（2） 不同醛之间的交叉缩合反应 A．不含α－H的醛与含α－H间醛的交叉缩合 不含α－H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。 ;含α－H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合，使碳基化合物的α－H被甲基取代，此反应称为羟甲基化反应。反应所用的碱性催化剂有氢氧化钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、叔胺等。 ;多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗（Cannizzaro）反应（亦称歧化反应），因此甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。如： ;B．含α－H的醛的交叉缩合 交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意义。应尽量避免此情况的发生。 ;2．酮酮缩合反应 酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的交叉缩合反应两类。通过酮酮的缩合反应可得到β－羟基酮类化合物，β－羟基酮经脱水后可得到α、β－不饱和酮。 ★（1） 酮的自身缩合反应： 是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化下，得到β－羟基酮再脱水后得α、β－不饱和酮的反应。以丙酮的自缩合反应为例： ;;（2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律与不同醛之间的交叉缩合反应类似。 ;3．醛酮缩合反应 ;二、胺甲基化合反应 1．胺甲基化反应 含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱）性作用下进行脱水缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为胺甲基化反应，也称曼尼希（Mannich）反应，其产物常称Mannich碱或Mannich盐。反应如下： ;2．反应主要影响因素 （1）含活泼α－H的化合物 常用酮类用于胺甲基化反应。这些化合物分子中若仅有一个活泼α－H，则产品比较单纯；若有两个或多个活泼α－H时，在一定条件下，这些活泼α－H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮在甲醛和氨（胺）过量时，易发生如下反应。 ;（2）胺类化合物 一般使用碱性较强的脂肪仲胺。 （3）酸度 胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性（pH=3～7）条件下进行。通常采用盐酸。酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用。 不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼α－H化合物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成仲胺或叔胺的Mannich盐。 ;因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条件。 ;3．Mannich碱的反应 胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备众多C－氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而制备一般难以合成的产物。 Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子形成烯键，发生消除反应。例如药物利尿酸的合成： ;Mannich碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生氢解反应，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。如维生素K的中间体2－甲基萘醌的制备。 ;Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反应。如植物生长素β－吲哚乙酸的制备。 ;第三节 醛酮与羧酸及其衍生物的缩合 ;2．反应主要影响因素 ;3．珀金反应的应用 可用于制备β－芳丙烯酸类化合物。如胆囊造影剂碘番酸（Iopanic Acid） 中间体制备。 ;★ 二、诺文葛耳－多布纳缩合 1．诺文葛耳－多布纳反应及其反应条件 活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩合，最后形成α，β—不饱和羰基化合物的反应，称为诺文葛耳－多布纳（Knoevenagel－Doebner）反应。反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反应物也可不用催化剂。 ;;反应时，可用苯、甲