8_遗传多态性与临床用药(tft).ppt

2018-1-3 1 遗传多态性与临床用药 王素军 药理教研室 2018-1-3 2 概论 正常治疗量的同一药物，在给药方案相同的条件下，可使多数人达到预期相似的治疗效果，成为药物防病治病的主要依据 由于患者之间的个体差异，使得同一种药物对不同的个体可产生不同的药物反应 2018-1-3 3 概论 早在20世纪初，英国科学家Garrod在研究苯丙酮酸尿的过程，提出这是由于缺乏苯丙氨酸羟化酶所导致的，而这种特异性酶缺失又是由于缺损基因的遗传，导致先天性代谢缺陷的结果 他还指出，个体对药物反应的差异是遗传差异所致 Archibald Garrod 1902 2018-1-3 4 药物遗传学（Pharmacogenetics） 定义 又称遗传药理学，是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。 既研究遗传因素是如何影响个体对药物的反应 。 2018-1-3 5 药物基因组学（Pharmacogenomics） 定义 是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。 发展新型的，作用于特殊疾病的药物，而尽可能减少不良反应 2018-1-3 6 代谢酶多态性对药物代谢的影响 大多数药物主要在肝脏产生药物转化。药物转化的最终目的是有利于药物排出体外。 在药物转化过程中，药物也可因结构和极性的变化而产生药理活性的改变 主要影响的是脂溶性药物，而对某些水溶性高的药物，药物代谢酶的遗传多态性对其的影响不大 2018-1-3 8 细胞色素P450酶系 细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)系是一个超级大家族 此酶是参与药物、致癌物、类固醇激素、脂肪酸等氧化代谢的主要酶系 CYP酶系可依据家族、亚家族和酶个体3级进行分类 2018-1-3 9 细胞色素P450酶系 CYP1家族有CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1三个酶 CYP1A1是许多多环芳香烃、一些前致癌物和某些毒素物质的主要代谢酶，由它负责的代谢反应或导致前致癌物的激活，或将体内毒性外源物代谢解毒。 人群中CYP1A1氧化酶活性有较大的个体差异。 CYP1A1诱导性具有高度的遗传性，呈三态分布：高诱导性、中诱导性和低诱导性。 现发现3个决定CYP1A1基因遗传多态性的点突变，分别为m1、m2、m3。这3个突变的发生频率都具有种族差异。 2018-1-3 10 药物代谢酶相关CYP450基因多态性与抗肿瘤药物作用关联性研究 项目来源：国家自然科学基金研究内容简介： 本研究针对临床上出现的肿瘤化疗个体差异的情况，制作裸鼠人移植肿瘤模型并进行化疗，运用分子生物学的方法对裸鼠进行SNP分型，探讨SNP基因型与化疗效果之间的关联。通过PCR扩增了包含远交系ICR裸小鼠和近交系BALB/C裸小鼠的两个药物代谢酶基因CYP2C29和CYP3A13的13个SNP位点的基因序列并进行了测序。但并未发现SNP位点的存在。 2018-1-3 11 选择临床上接受化疗的肿瘤患者的血标本进行人类药物代谢酶CYP3A5，药物转运蛋白MDR1和调节MDR1表达的COX-2共三个基因的三个SNP位点进行分型，共完成55例多西他赛和71例长春瑞滨化疗的非小细胞肺癌患者的分型，并结合临床疗效进行了统计分析。结果CYP3A5－22893位点各基因型有效率没有明显差异；多西他赛对C/C纯合子个体的有效率略高于C/T和T/T个体（p0.05），长春瑞滨对C/C纯合子个体的有效率则明显高于C/T和T/T个体（p0.05）。多西他赛和长春瑞滨对于COX-2--1195位点A/A纯合子的个体的有效率略高于A/G和G/G个体。 2018-1-3 12 器官移植患者相关基因单位型多态性与免疫抑制剂个体化应用. 广东省科学技术厅项目. TPMT基因多态型与硫嘌呤类毒性和疗效关系. 国家自然科学基金. 2001年. 2018-1-3 13 细胞色素P450酶系 在CYP酶系中，CYP2是最大的家族之一，其中CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E均具有遗传多态性和种族差异。代谢约50％目前临床用药 CYP2C是哺乳动物中最大的亚家族，CYP2C9占肝微粒体CYP酶总量的20％；CYP2C19酶即为S-美芬妥英羟化酶，其遗传多态性是S-美芬妥英羟化代谢缺陷的分子基础。 CYP2D6能氧化代谢多种抗心律失常药、受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑郁药等。 2018-1-3 14 细胞色素P450酶系 CYP3A亚家族在成人肝脏CYP酶总量中占25％，也是肠道中最重要的CYP酶，临床中约有60％