转化毒理学研究概述.docxVIP

刘 悦，呼 丹，樊 星，吴纯启，王全军，丁日高（ 军事医学科医学院毒物药物研究所，国家北京药物安全评价研究中心，北京 100850）摘要：作为转化医学不可分割的组成之一，转化毒理学的研究目的是将毒理学研究成果应用于疾病和有害作用的提示与防控。在药物的安全性评价方面，转化毒理学工作的重点在于寻找更优的转化性生物安 全标志物。国内外研究的重点主要集中在早期心血管、肝和肾损伤以及致癌作用的提示上，微小 RNA 是有 潜力成为转化性生物安全标志物的物质中比较热门的一类分子。转化毒理学工作的开展需要多学科与多机 构间沟通合作。目前，预测安全检测协会的工作模式相对完善，值得学习和借鉴。本文拟以药物毒理学研究 为例，对于转化医学与转化毒理学、转化毒理学的工作重心，以及预测安全检测协会及其示范性作用等方面 进行综述。关键词：转化毒理学；生物标志物；药物评价中图分类号：R992文献标志码：A文章编号：1000-3002（ 2014）05-0801-05ＤＯI：10.3867 / j.issn.1000-3002.2014.05.019近年来，转化医学（ translational medicine）研究日益受到世界各国医学和健康领域的普遍重视， 被认为是一座搭建在基础医学和临床医学间的“ 桥 梁”，将打破基础研究与临床医学之间的沟通屏障， 使发展成熟的各学科间如同建立起高速公路般顺利 交流，共同发展，实现基础研究和临床治疗研究之间 的双向快速转换［ 1］。毒理学作为一门重要的应用学科，涉及理论知识和技术范围广泛，从基础生物学、生理学，直到流 行病学和临床毒理学等学科，是“ 转化”性质明显的 医学分科之一。现代生物科学的发展，特别是转化 医学 的问 世，将对毒理学研 究 及“ 转 化 毒 理 学（ translational toxicology）”概念的普及与发展起到 快速推进作用，使得毒理学在保障人类及其他生物免受外源物质的侵害，提供和研制更安全有效药物 等方面更好地发挥举足轻重的作用。本文拟以药物 毒理学研究为例，对于转化医学与转化毒理学、转化 毒理学的工作重心 ，以及预测安全检测协会 （ Predictive Safety Testing Consortium，PSTC）及其示范性作用等方面进行综述。１转化医学与转化毒理学在医学领域中，基础研究与临床应用之间存在着脱节现象。大量的科研投入和文章发表并没有在 临床中带来应有的效果，许多临床问题得不到有效 解决，许多充满前景的研究项目因此搁浅。基于这种情况，20 世纪 90 年代起，学者们提出了一系列有关转化医学的概念。对于转化医学的认识，经典观 点是要将医学生物学基础研究成果迅速有效地转化 为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物。然而，也有学者指出，转化医学的概念还应包含新的内涵，即“ 将研究结果应用到日常、临床及健康保健工 作中”，也可称作一个医学研究成果普及的过 程。 前者被称为 T1 型研 究，后 者 被 称 为 T2 型 研 究［ 2］，二者结合形成对转化医学较为完整的概括。 毒理学研究外源化合物及物理和生物因素对生物有机体损害作用及其机制，预测其对人体和生态环 境危害，是为确定其安全限值和采取防治措施提供科学依据的一门学科，一直是一门转化性质明显的医学 分支学科［3-4］。例如，有毒化合物对人体作用的机制研究，基准剂量（ benchmark dose，BMD）在环境流 行病学研究中的应用，有害化合物在人群暴露的阈值 探讨，都是毒理学转化性质的体现。作为转化医学不可分割的组成之一，转化毒理 学的概念可以描述为将基础研究成果转化为能实际基金项目：国家自然科学基金项目（；国家科技 重 大 专 项（ 2013Z）；国家科技重大专项 （ 2012ZX09301-003-008）作者简介：刘 悦，女，硕士研究生，主要从事药物毒理 学研究，E-mail：liuyue mailto:pharm@163.compharm@163.com；王全军，博士，副研究员，主要从事药物毒理学与药物临床前 安 全 性 评 价 研究；丁日高，博士，研究员，主要从事药物毒理学与药物临床 前安全性评价研究。通讯作者：王全军，E-mail：mailto:wangquanjunbeijing@163.comwangquanjunbeijing@163.com；丁日高，E-mail：mailto:dingrigao@dingrigao@·802·中国药理学与毒理学杂志 2014 年 10 月第 28 卷第 5 期 Ｃｈｉｎ Ｊ ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏ，ｌ Vol 28，No 5，Oct 2014行剂量-反应关系的检 测［ 9］。最经典的细胞毒性实 验描述的是终阶段毒