药理学 第二十三章肾素-血管紧张素系统(RAS)药理(修正版).pptxVIP

第二十三章 肾素—血管紧张素系统药理46 沈圆晨 www.NordriD第一节 肾素—血管紧张素系统（RAS）肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，简称为RAS）或肾素-血管紧张素-/wiki/%E9%86%9B%E5%9B%BA%E9%85%AE醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一个由激素和受体组成的体液系统。当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期/wiki/%E8%A1%80%E5%A3%93血压与细胞外液量（体液平衡）。一、肾素—血管紧张素系统（RAS）的构成RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液调节系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等病理方面起重要作用。1、肾素（renin） 为一种酸性蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，只作用于血管紧张素原（Ang-0）。 肾素分泌的调节 ⑴ 交感神经张力：交感兴奋球旁细胞β1受体，肾素释放↑，β受体阻断剂抑制肾素释放。 ⑵ 肾内压力感受器：肾动脉灌注压↓（85mmHg），激活球旁细胞压力感受器，肾素释放↑。 ⑶ 致密斑：位于远曲小管起始部，C（ Na+ ）↓（如应用利尿药）可激活致密斑，肾素释放↑。⑷ 活性物质与药物： AngⅡ负反馈调节肾素分泌（AngⅡ↑，肾素分泌↓） AngⅡ受体拮抗药、ACEI均促进肾素释放； 扩血管作用的NO、缓激肽、低血钾促肾素释放。3. 血管紧张素及其受体 血管紧张素原为α2球蛋白，主要经肝脏合成释放入血。经催化生成多种Ang，后者作用于相应的受体产生作用，现已鉴定出数种Ang（如AngⅠ ,AngⅡ ,AngⅢ ,AngⅣ）及其受体。二、肾素—血管紧张素系统（RAS）的功能 AngⅡ作用于AT1受体（主要）1.升高血压:血管收缩、促进醛固酮释放。2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚;促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。 参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。当血压降低时，肾脏分泌肾素。肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张素I。血管紧张素I基本没有生物学活性，而是经血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Emzyme, ACE）剪切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张素II。血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高；血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮。醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸收，继而增加体液容量，升高血压。第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，可抑制激肽酶II，后来利用它研制出ACEI。一、ACEI研究发展史1973年 人工合成第一个ACEI---替普罗肽；1977年 Ondetti ACE活性部位模型1981年 第二个ACEI卡托普利合成，并且第一个上市至今 上市16种 在研80种二、化学结构常用药：卡托普利（captopril）；依那普 利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团：1.含巯基（-SH）卡托普利2.含羧基（-COOH） 赖诺普利3.含磷酸基（-POO-） 福辛普利活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利前体药：需转化，如福辛普利 -POOR→-POOH 依那普利 -COOC2H5→-COOH三、基本药理作用抑制血管紧张素转化酶（ACE）1. 阻止AngⅡ的生成：抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构。2. 保存缓激肽活性： ACEI同时抑制了缓激肽的降解→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑→舒张血管、降低血压；抑制血小板聚集，抗心肌肥大。 RAS及其抑制药作用图解四、临床应用治疗高血压：加利尿药效更佳。对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压患者，ACE抑制药为首选药治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：ACE抑制药能降低心衰患者的死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步。治疗糖尿病性肾病和其他肾病：ACE抑制药对1型和2型糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤。五、不良反应1.首剂低血压 又称首剂现象属于药物副作用。2.咳嗽：无痰干咳原因：缓激肽降解↓，使肺部缓激肽增多。 诱生前列腺素增多，在肺部浓度增加。 ACEI导致的干咳有时在服药数月后才出现。临床曾出现过服洛汀新的患者，5月后出现干咳，一开始并未想到ACEI，但对症治疗无效，最后停