药物的多晶型PPT.pptVIP

* 一、晶型（Crystallization, Crystal Structure）  1. 晶体概念 晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体 2.晶型的命名 晶型的名称通常是以发现的先后顺序来表示, ⅰ、ⅱ、ⅲ或a、b 、c 名称与晶型的特征常数无关名称 一般越稳定的晶型越容易发现,所以从名称编号也可看出他们的稳定性情况 二、多晶型的形成和分类 1．晶型 晶型(crystalline forms, polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。由于分子间力和分子构象的影响， 有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致，例如图中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和b，虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序，但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别。 多晶型形成的示意图 在另一方面，正因为分子的排列不同，不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异，主要是分子的共振结构变化、某些共价键的旋转、键长变化和键角的微小扭曲等。所以，晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元—晶胞微观结构上的差异。 同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象(polymorphism)。当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏，多晶型现象也就消失。 同质多晶现象(polymorphism) 2．稳定型、亚稳定型和无定形 同种物质可能有多种不同晶型，但在一定的温度和压力条件下，多晶型中最稳定的一种 除稳定性的差异以外，稳定型和亚稳定型在其它理化性质方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。 稳定型(stable form) 稳定型以外的晶型 亚稳定型(metastable form) 无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合，同—物质只有一种无定形存在。 无定形与晶型可以转换 在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大差别。无定形与晶型在—定结晶条件下也同样可以转换。 无定形与晶型 无味氯霉素晶型转换示意图 在20℃条件下，无味氯霉素的无定形转变成亚稳定型(B型)的半衰期为315 h，无定型和B型的混合物转变成稳定型(A型)的半衰期为10524 h，而由B型转变成A型的半衰期为24415 h，A型在临床上属无效型，由此可见只有B型无味氯霉素具有实用价值，无味氯霉素的晶型转换见图。 假晶型 当化合物从某种溶剂中结晶时，如果在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合，则该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型，或者由无定形转变成晶型。 因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为假晶型(pseudocrystallineforms)或溶剂化物(solvates)。所以，在药物的重结晶过程中，如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型、假晶型，同时也可能伴有晶癖的改变。 区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程。假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡，溶剂气化温度接近于该重结晶溶剂的沸点，而晶型物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判断。 水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出现！！ 三、晶型转换和制备 1．晶型转换:不同晶型在一定条件下的互变称为 晶型转换(crystalline transition)。 互变性晶型系统的相变曲线 单变性晶型系统的相变曲线 ——从乙醇、苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不同晶型。在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ型只需要18h，然而在30℃却需要l00h，如果同时加入大约1%的γ型晶种，则转变时间缩短至50h。 2.多晶型的制备——影响因素 2.1.溶剂种类、浓度与晶种的影响 2.2制备方法的影响 如研磨、混合、搅拌、压片等情况 ——卡马西平的假晶型(二水合物)在球磨机中粉碎以及压片过程中有50%因失水而转变成亚稳定的β型，其可压性下降，咖啡因、盐酸马普替林、磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变化的报道。在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型。 四、多晶型药物的理化性质 前已述及，多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象。因此，由于分子间力的差异可能引起物质各种理化性质的变化。 （1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解度