药理学,抗生素概论PPT.ppt

第十四章 抗 生 素;第一节 概述;定 义;原定义不完善之处： 来源：不仅微生物，还有全合成、半合成等 作用范围：不仅抗细菌，还可抗肿瘤，抗立克次体、抗病毒、抗螺旋体、抗真菌、抗阿米巴原虫等感染。还具有免疫抑制和刺激植物生长等作用。 ;β-内酰胺类：;头霉素：头孢西丁 头孢美唑 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南泰能 、硫霉素 单环β-内酰胺类：氨曲南 ;按药理作用;抗菌作用机理;抗生素相互作用;第一类与第二类联用—— 协同作用 第一类与第三类联用—— 拮抗作用;生物合成;发酵：;提纯：;第二节 β-内酰胺类;青霉素和头孢菌素的结构比较;共同点： 1、都有β-内酰胺环（抗菌必需基团）；极不稳定，易开环失活。 2、都有一个羧基，显酸性，与碱成盐增大水溶性； 3、都有一个酰胺侧链。酰胺基上R的不同，构成各种抗菌谱、理化性质、抗菌活性不同的半合成青霉素和头孢菌素。 4、 β-内酰胺环为平面型结构，但两个稠合环不在同一平面上。;不同点： ;青霉素钠;Penicillin 盘尼西林 青霉素G钠、苄青霉素钠;;理化性质; 2、不稳定性： 本品干燥时对热较稳定，可在室温保存；水溶液在pH 6~6.8时较稳定。 青霉素性质不稳定，遇酸、碱、氧化剂、醇、青霉素酶等迅速失效，水溶液在室温下也易失效，所以本品常做成粉针剂，在临用时以注射用水溶解后使用。 ; 青霉素的不稳定性和抗菌活性与β-内酰胺环有密切关系。由于分子结构中β-内酰胺环的羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。导致青霉素的失效。 ; 本品如遇碱或青霉素酶，β-内酰胺环首先破裂，分解为青霉酸，加热脱羧生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞可进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。 本品如遇酸，稀酸溶液室温下，因电子转移可引起分子重排，生成青霉二酸；如加热，再进一步分解为D-青霉胺和青霉醛。 D-青霉胺含有巯基，对金属离子有络合作用，可作为重金属解毒剂。; 在强酸或在二氯化汞作用下，生成青霉酸，青霉酸??方面与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放出CO2，生成青霉醛。另一方面是青霉酸脱CO2，生成青霉噻唑酸，再进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。;;青霉素G不能口服的原因!; 某些重金属离子（铜、铅、汞和银等）、加热和氧化剂都可对上述的分解和分子重排起催化作用。经分解或重排的产物均无抗菌作用。 ;3、水解反应：青霉素易受青霉素酰化酶（又称青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶）水解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），这是可逆反应。在偏碱的条件下，使青霉素裂解成6-APA和苯乙酸；在偏酸的条件下，反应则向相反方向进行，酰化生成青霉素。 ;;4、显色反应：青霉素在碱性条件下与羟胺作用，内酰胺环破裂生成异羟肟酸，后者在酸性液中，可与高铁离子生成酒红色络合物。 ;;5、鉴别： 本品显鲜黄色的钠盐火焰反应。 ;用 途;但有些病例能产生严重的过敏反应，对金葡菌可产生耐药性，应予注意。用时： ①应先作过敏试验（皮试）、 ②避免空腹注射、 ③注射20min后再离开、 ④不要在夜间，到小诊所注射青霉素。 ;青霉素过敏急救措施; 本品注射后 吸收快，排泄也快，宜隔6~12小时注射一次，以保持血药浓度。为克服排泄快的缺点，可与丙磺舒（抗痛风药）合用，以抑制从肾脏排泄来延长药效；也可与普鲁卡因结合成盐（称普鲁卡因青霉素），延长作用时间至24小时，克服注射时的局部疼痛；还可制成酯类，在体内慢慢释放青霉素，如哌拉西林（- COOCH2OCO CH3） 。;半合成青霉素;天然青霉素G的缺点： 1、不稳定（作用时间短，不能口服）； 2、易被酶水解（易产生耐药性）； 3、抗菌谱窄（只能抗G+）； 4、过敏反应等;半 合 成 方 法;例:;耐 酸 青 霉 素;耐 酸 青 霉 素 结构特点：;耐 酶 青 霉 素;; 金葡菌对青霉素出现耐药性的主要原因是其能产生青霉素酶或β-内酰胺酶，使β-内酰胺环破裂。耐 酶 青 霉 素可能由于结构中R有较大的空间位阻，阻止与酶活性中心结合，又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基都比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。 ;广 谱 青 霉 素; 匹氨西林 羧苄西林 磺苄西林 替苄西林 酮氨苄西林; （1）含有芳核侧链的，在α碳上引入极