IL18的生物学活性及与疾病的关系研究.pdfVIP

14.IL-18的生物学活性及与疾病的关系 缪海珍 综述 杨吉成 审阅(苏州医学院基因室 苏州 215007) 摘要 工L-18是新近发现的一种细胞因子，有免疚调节作用，可强烈的诱 导丁“:细胞分泌 工FN-y的作用，增强NK细胞的毒性，增强Fas/FasL介导的细 胞毒作用 促使 ICAM-1的表达，刘激 HIV-1的增殖，在炎症及抗肿瘤中发挥 重要作用。 关键词 工L-18;工FN-y;炎五;肿瘤 IL-18是新近发现的细胞因子，最初由于其具有强烈的诱导 IFN-Y生成的 作用，命名为 IGIF (IFN-Y inducingfactor).随着研究的深入，发现其具 有多种生物学活性，是一种折型的免疫调节因子，在炎症及抗肿瘤中具有重要 作 用 。 一、IL-18的生物学活性 1.IL-18诱导IFN-y产生 T,细胞生成 IFN-Y的作用可 因多种细胞 因子 的刺激而增强 ，尤 以 IL-18 及 IL-12效果显著.IL-18可诱导T;细胞富集的活化 T细胞产生工FN-Y，可 使诱导产生的工FN-Y的量增加 5倍，且其效应呈剂量依赖性;并依据 T细胞 亚群的不同而有差异fn 在 CD4细胞表面有少量的 IL-18受体并生成少量的 IFN-Y:而CD8细胞表面有大量的 IL-18受体并产生仗量 的IFN-Y;而CD4-CD8- 的 IL-18受体量与 CD8细胞近似 ，但其产生的 IFN-Y的量 比CD8细胞高一个 数量级。IL-18联合IL-12在刺激T。细胞产生 IFN-Y方面具有协同效应，这 主要是由于工L-12可诱导IL-18受体的生成{(21，但IL-18的效应是非IL-12依 赖性的，其理由有三:1.抗IL-12抗体不能阻断IL--18的作用;2.两者通过不 同的受体及信号传导通路发挥作用。IL-18与 工L-12刺激 几I产生其它细胞因 子的效应不同，IL-18可刺激活化 TH、细胞产生 IL-12,GM-CSF作用较强，而 IL-12刺激T、细胞产生1工厂2,GM-CSF作用轻微，而IL-18与工L-12在此效应 上无协同作用，说 明两者通过不同的受体及信号传导通路发生作用 。3.两者对 IFN-r启动子活性调节的分子机制不同。BarbulescuK等人探讨了在 CD4淋 巴细胞中 IFN-v启动子的转录活性调节的分一子机理，发现 工L-18可直接诱导 启动子活性，而 IL--12需要 CD3/CD8的协助，IFN-Y启动子活性依赖于 Ap-1 位点及 STAT4位点卜236)位点，IL-18通过 Ap--I位点产生直接的诱导作用， 而IL-12需要作用于STAT4和Ap一位点(37 2、对Nb细胞的影响 TomuraM等人发现 IL-18在NK1.1CD3一细胞的增殖和活化中起关键作用 4[l，并且NK1.1是否为阳性取决于与IL-18共刺激的的细胞因子。他们发现从 C57BL/6脾细胞中新分离出来的CD4-CD8一对 IL-12+IL-18或 IL-2+IL-18的刺 橄有强烈的增殖，但对IL-12或IL-2的单独刺激无反应。对IL-2+IL-18起反 应的是NK1.1CD3-，而对 IL-12十工L-18起反应的是NK1.1-CD3-。将上述细胞互 换刺激因子组，细胞表型也发生逆转。两种细胞都可产生大量 IFN-r，并表 现出很高的NK杀伤活性。 DaoT发现一IL-18可经依赖 Perforin但不依赖CD95的途径增强肝 NK-T 细胞的杀伤活性[5]，但增强NK活性，机理不明。鉴于NK-T细胞都不能产生可 测定到的TNF-a，因此不能归因于TNF-ao 3.IL-18可增强Fas/FasL介导的细胞毒作用 Fas抗原与 FasL(Fas抗原配体)交联后，传导细胞凋亡信号 ，引起 Fas抗 原表达细胞的凋亡。近来研究表明，Fas/FasL途径是活化的T细胞和 B细胞 增殖后活化，诱导凋亡的主要途径，从而在调节免疫功能，维持机体内环境的 平衡方面具有重要作用，其异常表达常与多种免疫性疾病的发生和发展有关。 DaoT等发现 IL-18可选择性增强Tei细胞系的FasL介导的细胞毒作用， 而对TH。或T:无作用I57。此作用不受抗IFN-Y抗体阻断.也不被IFN-a,IFN- Y或TNF-a增强。另外，TsutsuiH等人发现 IL-18可上调NK细胞的FasL介 导的细胞毒作用，NK细胞这种由FasL介导的细胞毒作用不受其它细胞因子如 IL-2,IL-