植物多酚激活AMPKSirt1改善血管内膜功能紊乱的研究.docVIP

精品论文 参考文献 植物多酚激活AMPKSirt1改善血管内膜功能紊乱的研究 孙艳 刘康 刘保林（通讯作者） 　　(中国药科大学中药药理教研室 江苏南京 211198） 　　【摘要】 血管内膜功能紊乱是以血管舒张功能减弱、炎症状态及易促发血栓为特征，是冠脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、肾功能障碍等心血管疾病的关键致病因素。现在研究发现，植物多酚类化合物可以通过AMPK/Sirt1的方式抗炎从而改善血管内皮功能紊乱。 　　【关键词】 血管内膜功能紊乱 炎症 AMPK Sirt1 　　【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）05-0202-01 　　血管内皮通过对一些血管活性物质的反应来调节血管张力。正常生理状态下,血管张力的维持依赖于血管对舒血管物质和缩血管物质的反应的平衡。血管内皮功能紊乱是由于炎症状态下血管内皮的损伤,进而引起血管内皮对缩血管物质的反应超过了对舒血管物质的反应[1]。血管内膜功能紊乱主要表现在炎性细胞因子（如黏附分子，内皮素）表达增加，大量炎性细胞浸润，内膜完整性和功能性受损而导致实质性损害。血管内膜功能紊乱是多种代谢综合征如肥胖症、糖尿病、高血脂、动脉粥样硬化或高血压的重要原因[2]。 　　腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是三聚体蛋白激酶复合物，由alpha;、beta;、gamma;三个亚单位组成，催化亚基alpha;含有激酶的活性功能域及调节功能域，beta;亚基为连接alpha;与gamma;亚基的桥梁，gamma;亚基的C末端有4个CBS功能域，主要用于结合AMP及ATP，以调节AMPK的活性[3]。目前已知12种可能的AMPK三聚体，其不同的生理调节功能是当前研究的热点。AMPK的活性调节可通过下列途径:1）AMP/ATP比值。AMP/ATP比值升高时，AMPK被激活。AMP通过结合AMPK的gamma;亚单位引起AMPK构象改变，有利于AMPK激酶磷酸化，同时拮抗蛋白磷酸酶的去磷酸化作用，进而增加AMPK活性。2）AMPK上游激酶。新近研究表明，肿瘤抑制性激酶LKB1磷酸化AMPKalpha;亚基的Thr172后可激活AMPK活性，另一种AMPK的上游激酶-钙调蛋???依赖性蛋白激酶激酶也能够调节AMPK的活性，其调节是通过细胞内钙离子浓度的升高而启动，没有检测到AMP/ATP比值的变化。3）激素或细胞因子。如瘦素、脂联素及巨噬细胞移动抑制因子也可激活AMPK。 　　沉默信息调节因子相关酶（Sirtuins），是一种NAD+依赖的组蛋白去乙酰化酶，近来通过X-射线观察其与底物的作用发现经过X-衍射观察到烟酰胺高度保守的C端袋状部位与乙酰基肽结合后发生构象改变，从而证实酶的活性位点及其催化功能。 研究表明Sirtuin的催化核心由NAD+结合域和小亚基结构域组成，NAD+结合域由Rossmann折叠构成，小亚基结构域由一个螺旋构件和一个锌结合(zinc-binding)构件组成。大小结构域之间形成了一个大沟，为NAD+提供了结合位点，乙酰化肽在这个裂缝里结合形成酶-底物的折叠结构而发生催化反应。Sirt1是Sirtuins家族中重要一员在代谢调节、应激反应、细胞凋亡、内皮功能、炎症相关疾病中起关键作用[4]。 　　植物多酚为植物体内的复杂酚类次生代谢物，具有多元酚结构，主要存在于植物的皮、根、叶、果中，在植物中的含量仅次于纤维素、半纤维素和木质素，主要存在于茶叶，葡萄、苹果等植物中。植物多酚具有多种生物活性，包括抗炎、抗糖尿病、抗癌、防止肥胖等。研究发现，一些多酚类化合物如白藜芦醇、染料木素、槲皮素等可以通过激活AMPK或Sirt1的方式改善炎症引起的血管内膜功能紊乱。多酚类化合物可以通过抑制NF-kappa;B，来改善炎症。NF-kappa;B，一个转录因子蛋白家族，是文献报道Sirt1发挥抗炎作用最重要的靶点。正常情况下，NF-kappa;B与其抑制性蛋白Ikappa;B结合存在于细胞质中，在炎性状态下，抑制性蛋白Ikappa;B在I kappa;B激酶（IKK）的作用下发生磷酸化而被降解，将NF-kappa;B释放出来，Sirt1可以与NF-kappa;B二聚体 RelA/p65亚基相互作用，使RelA/p65亚基赖氨酸310去乙酰化从而抑制NF-kappa;B信号，改善血管内膜功能紊乱。最近研究发现白藜芦醇可以直接激活Sirt1和AMPK来缓解许多疾病，如血管综合症，代谢综合征等。新近报道eNOS是Sirt1底物，因此白藜芦醇可能