植物多酚类化合物AMPK激活作用研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 植物多酚类化合物AMPK激活作用研究进展 张京华 刘康 刘保林(中国药科大学中药药理教研室 江苏南京 211198) 【摘要】 植物多酚类化合物具有抗糖尿病、抗癌、防止肥胖等作用。腺苷酸活化蛋白激酶AMPK能够维持细胞能量稳态，在调控细胞生长和增殖、调节糖脂代谢等方面也起重要作用。研究发现AMPK能被包括白藜芦醇、染料木素和槲皮素等多酚类化合物激活。本文将重点讨论多酚类化合物如何通过激活AMPK信号通路来预防或治疗多种疾病，以及潜在的分子机制。 【关键词】 AMPK 植物多酚类化合物 【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）10-0066-02 随着生活水平提高，慢性疾病已经成为困扰人类一大问题，其中以糖尿病、肥胖、癌症等疾病造成影响最为巨大。为了预防或治疗这些疾病,人们研究了具有潜在疗效多酚类化合物。研究发现大部分植物性酚类化合物具有抗炎抑菌、降血糖、抗氧化、抗癌等药理作用[1]。AMPK能够通过感受细胞能量状态来维持真核细胞ATP平衡，即能量稳态。同时，AMPK通过调节上下游信号靶蛋白在调控细胞生长和增殖、调节糖脂代谢、诱导细胞凋亡等方面也起着重要作用。实验表明，植物多酚中白藜芦醇、染料木素、和槲皮素等化合物能够激活AMPK通路。 1 AMPK分子结构 AMPK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是一个异源三聚体蛋白，由一个具有催化活性alpha;亚单位及两个具有调节功能beta;和gamma;亚单位组成。alpha;亚单位具有催化活性，有2个功能区，N端是催化核心部位，C末端含有与beta;和gamma;亚单位结合区域，负责活性调节；beta;亚基有2个相同保守区域，分别为KIS和ASC区域。研究表明，哺乳动物ASC区域参与alpha;和gamma;亚基结合，KIS区域可能是一个糖原结合区，主要参与糖原结合，对异源三聚体定位非常重要；gamma;亚基含有4个串行重复区域，命名为CBS区域，主要用于结合AMP及ATP，以调节AMPK活性。以往认为a、beta;、gamma;三个亚基对于AMPK活性都是必需，近年研究发现，未与beta;和gamma;亚基结合a激酶结构域，仍具有激酶活性。然而，无论是a、beta;、gamma;形成AMPK复合物，还是单独a激酶结构域，都需要Thr172磷酸化方具有活性。 2 AMPK活性调节 能量代谢失衡是肥胖、代谢综合征等代谢性疾病主要原因。在调节细胞能量状态蛋白激酶级联反应中,AMPK是其中枢组成部分。应激反应可通过ATP产生减少或利用增加,使细胞内AMP/ATP比值增加,从而激活AMPK。 AMPK活化可激发一系列反应来恢复细胞内能量平衡。AMPK可启动分解代谢途径,如脂肪酸氧化和糖酵解,从而增加ATP产生,同时关闭合成代谢途径,如脂肪酸合成和蛋白合成,减少ATP消耗。AMPK不仅可以在细胞水平作为能量感受器,还可以通过激素和细胞因子,如瘦素、脂联素来参与调节机体能量消耗和能量摄入。AMPK及其信号通路有望成为治疗肥胖和代谢综合征等疾病新靶点。 现有研究表明,AMPK有改善胰岛素抵抗潜力。在环境胁迫条件下，AMPK可以磷酸化AS160，调控GluT4转运到细胞膜上，使更多葡萄糖通过GluT4进入细胞内，参与相应葡萄糖代谢以维持能量平衡。葡萄糖转运和GluT4转位涉及多个信号转导途径,如胰岛素信号转导途径和AMPK途径。 抑癌基因LKB1，在肿瘤中作用备受关注。LKB1基因突变使LKB1蛋白丧失激酶活性，从而失去对细胞生长控制，导致肿瘤发生。LKB1在体外直接磷酸化AMPKa，激活其激酶活性。根据结果表明LKB1对细胞生长和增殖抑制效应可能与其下游AMPK密切相关[2]。 研究发现，AMPK对炎症反应也有重要调节作用。炎症反应过程中，细胞内磷酸化AMPK蛋白表达水平降低。AMPK磷酸化激活可显著促进炎性细胞因子TNF-alpha;、IL-6分泌及NF-kappa;B活化，另一方面可通过促进抗炎因子分泌来抑制炎性反应。研究表明，在不同类型细胞和组织中，AMPK通过其下游转录因子抑制炎症反应。肥胖和代谢综合征时，NF-kappa;B信号活化增强，机体出现低度炎症状态，这可能与AMPK活性下降有关。机体衰老化过程中也出现低度慢性炎症状态，表明过度表达AMPK可延缓衰老过程。AMPK激活可以增加长寿基因SIRT1、p53 等表达。因此，AMPK是一个重要药物设计靶点，找到特定激动剂对延缓衰老及治疗肥胖、糖尿病及代谢综合征等具有重