溶酶体的细胞死亡通路(论).pdfVIP

第38卷第4期 解 剖 学 报 v。1．38。N。．4 2007年8月 ACTAANATOMICASINICA Aug．2007 ·综述· 溶酶体的细胞死亡通路 THEPATHWAYSFORTHELYSoSoMALCELLDEATH 吴燕婉” 刘德瑜 (国家人口计划生育委员会科学技术研究所，北京 100081) [摘要]在溶酶体膜通透化(LMP)之后的细胞急性死亡中，或者在溶酶体催化水解酶释放到细胞外间隙之后 的组织浸润过程中，溶酶体水解酶参与溶酶体与自噬小体触合后的自噬物质的消化降解过程。经典的凋亡刺激、 细胞内第二信使如自由基、鞘氨醇以及嗜溶酶体毒素等都能诱导LMP，继而LMP又导致线粒体外膜通透化(MOMP) 和半胱天冬酶的激活。MOMP和半胱天冬酶激活是细胞凋亡的标志。癌细胞溶酶体不同于正常细胞，参与组织浸 润和肿瘤生长的溶酶体酶高表达，热休克蛋白过表达能局部阻止LMP。部分细胞质和细胞器的自噬隔离，参与了 细胞对营养缺乏和亚细胞死亡损伤的适应，因此在某种情况下自噬可防止细胞死亡；但凋亡被抑制时，高度自噬又 是细胞死亡的效应因子。 [关键词]溶酶体膜通透化(LMP)；线粒体外膜通透化(MOMP)；半胱天冬酶；细胞自噬 [中图分类号]R329．2[文献标识码】A[文章编号]0529—1356(2007)04，498 cell 研究人员在研究细胞程序化死亡(programmeddeath， 亡蛋白(pro—apoptoticprotein)到线粒体膜间隙内，相继诱导凋 PCD)过程中，用了很长时间才认识到溶酶体的作用。溶酶 亡。换言之，LMP可能导致早期线粒体外膜通透化，继而出 体水解酶渗漏到细胞质中，不仅是细胞死亡的下游现象，而 现类坏死性凋亡。一项微量注射研究证明了向胞质中注射 且可以启动PCD，这些发现也进一步将溶酶体归结为细胞死 溶酶体水解酶，即组织蛋白酶．D时，可完全触发MOMP。 亡领域的概念。 组织蛋白酶和MOMP之间的连接子之一是BID——一 membrane 1．溶酶体膜的通透化作用(1ysosomalpermeabi- iization，LMP) 半胱氨酸组织蛋白酶(cysteine 用去污剂鞘氨醇(sphingosine)进行氧化应激损伤溶酶体能在胞质pH下被组织蛋白酶．D激活伸J。在肿瘤坏死因子 的研究证明，溶酶体膜通透化(LMP)引发凋亡、类凋亡和类受体．1(TNFR．1)细胞内化以后，组织蛋白酶一D在溶酶体内腔 细胞坏死的细胞死亡““J。溶酶体的破坏程度与细胞死亡 的酸性环境下可断裂和激活BID。另外一个连接模式，即由 模式之间的量效关系，可以解释LMP之后有不同的形态学 后果。根据这个模式，限量地释放溶酶体水解酶到细胞质 后，可以触发凋亡和类凋亡的细胞死亡，全面的溶酶体破坏 组织蛋白酶．D，组织蛋白酶．D不依赖于BID方式激活Bax， 则导致细胞快速的坏死“’2J。溶酶体细胞死亡通路并不限定 正如用星形孢菌素处理的T细胞所证明的一样。81。在成纤 在溶酶体破坏剂的实验模型上，LMP和组织蛋白酶 (cathepsin)也参与执行经典凋亡过程，如激活死亡受体(death receptor)，激活p53以及并非攻击溶酶体的药物所诱导的细 依赖诱导LMP因子的细胞死亡中，牵涉了不同的组织蛋白 胞死亡刺激等b“】。LMP是否导致某些组织蛋白酶选择性 酶，如组织蛋白酶．8与组织蛋白酶一L缺陷小鼠的胚胎成纤 释放，或者从溶酶体腔中一并释放尚不清楚。但是蛋白激酶 维细胞(MEF)可以无限地增殖，而组织蛋白酶一D缺陷小鼠胚 一c抑制剂星形孢菌素(staurosporine)处理的细胞并负载FITC