HPCE+法测定家兔血浆中盐酸多奈哌齐两对映体浓度及其药动学研讨.pdfVIP

HPCE法测定家兔血浆中盐酸多奈哌齐 两对映体浓度及其药动学研究 陆益红1 张玫1 张正行2 1 2 江苏省药品检验所 南京 210008中国药科大学 南京 210009 摘要 本文首次应用高效毛细管电泳这一分离技术测定了家兔血浆中盐酸多奈哌齐两对映体的浓度 并进行了各自药动学参数的研究 结果表明 以异丙醇-正己烷 3 97 提取血浆后 以25mmol/L 的磷 酸-三乙胺 pH2.5 为运行缓冲液 2.5%磺化 -环糊精为手性添加剂 进样电压-20kV 进样时间15s 运行电压为-20kV时 两对映体分离良好 两对映体在0.1 5 g/ml浓度范围内样品与内标峰面积比与 浓度呈良好的线性关系 r=0.9992(R(-)- 多奈哌齐 r=0.9997(S(+)- 多奈哌齐) 家兔血浆中两对映体的最 低检出浓度为0.05 g/ml 两对映体的方法回收率分均大于98.7% 提取回收率均大于87.9% 日内和日 间精密度均小于20.0% 家兔口服30mg/kg盐酸多奈哌齐后的R(-)- 多奈哌齐和S(+)- 多奈哌齐的药动学参 数如下 Cmax 分别为2.08 0.59 g/ml和1.22 0.22 g/ml Tmax 分别为1.09 0.54 h和1.35 0.48h t1/2 分别为31.60 19.04 h和24.60 18.81h MRT分别为31.25 22.48 h和18.25 16.79h AUC0-48 分别为 -1 -1 -1 -1 18.76 7.11 g h L和9.42 2.92 g h L AUC0- 分别为31.74 22.01 g h L和10.79 3.87 g h L 经统计学t检验 两对映体的Cmax 之间的差异有非常显著意义 P 0.01AUC 0-48及AUC 0- 之间的差 异有显著意义 P 0.05而两对映体的Tmax t1/2 MRT之间则无显著意义 P 0.05 盐酸多奈哌齐 Donepezil hydrochloride,E2020 为新一代中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂 其分子结构中 具有一个手性中心 一般以外消旋体的形式供临床治疗早 中期阿尔茨默氏综合征 由于手性药物的反 应的靶器官能识别立体异构体 其对映体经常存在不同的药理活性 在体内的吸收 分布 代谢转化和 排泄以及药动学方面也常存在显著的差异 因此一些发达国家对手性药物的申报要求进行对映体拆分和 药理活性检测 目前E202 对映体的拆分方法主要是手性柱色谱法 有关用HPCE 对盐酸多奈哌齐对映 体分析方法作者已在另文报道 本文首次建立了应用高效毛细管电泳测定家兔血浆中两对映体浓度的方 法并用于两对映体药动学参数的研究 1 实验材料 3D 1.1仪器 HPCE型毛细管电泳仪 美国Hewlett-Packard公司 含 二极管阵列检测器 电泳数据系统工作站 HP化学工作站 石英毛细管70 cm50m I.D河北永年 光导纤维厂 1.2药品和试剂 盐酸多奈哌齐对照品 由连云港豪森制药有限公司提供 含量99.8% 内标为L- 酒石酸布托诽诺 由连云港恒瑞制药有限公司提供 批号000426, 含量99.9% 磺化 -环糊精 Fluka Chemical Co.提供 磷酸 三乙胺 正己烷 异丙醇均为分析纯 南京化学试剂厂生产 水为市售纯净 水 1.3 实验动物 新西兰家兔 体重2.1 2.3kg 雌雄各半 由南京安立默科技有限公司提供 动物合格 证 SCXK 苏 2002-0002 2 实验方法 2.1 试验条件 背景缓冲液 25mmol/L磷酸-三乙胺缓冲液 pH2.5中加入2.5%磺化-