蛋白酶体与帕金森病.docVIP

精品论文 参考文献 蛋白酶体与帕金森病 梁艳 　　重庆三峡医院高等专科学校附属医院 重庆 404000 　　【摘要】帕金森病是以黑质多巴胺能神经元进行性缺失及alpha;-synuclein聚集和路易小体（LBs）的形成为主要特点的神经系统变性疾病。目前为止，对帕金森病的病因和发病机制研究得并不是很清楚，最近，许多证据显示泛素-蛋白酶体系统功能障碍与PD发病机制之间存在密切关系。而蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统中的降解系统，它主要降解被泛素化了的蛋白质，其活性的变化，会引起靶蛋白不能被正常识别，蛋白水解不能正常进行，靶蛋白在细胞内沉积，形成Lewy小体，最终导致多巴胺能神经元变性坏死。这可能是引起帕金森病发病的原因之一。本文就蛋白酶体与帕金森病的关系做一综述。 　　【关键词】帕金森病；蛋白酶体 　　[中图分类号] R977.1+3 [文献标识码] A [文章编号]1672-5018（2016）02-254-02 　　帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一种缓慢发生的以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常为典型临床变现、以Lewy小体形成为主要的病理特点的选择性中脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺（DA）含量显著减少的老年神经系统退行性疾病。它的发病机制并不明确，最近在UPS中PD发病机制中的作用已经成为研究的热点，而蛋白酶体是泛素-蛋白酶体系统最终的清楚装置，它是存在于真核生物的细胞浆、内质网、细胞核周区和细胞核中的一类具有多亚基、多催化活性的蛋白酶类[1]，其主要功能是清除细胞内突变的、异常折叠的、被氧化的及被损坏的蛋白质，从而避免了这些异常蛋白对细胞的损害[2]。在过去的几十年中，有越来越多的证据表明蛋白酶体系统在细胞老化和衰老中具有重要意义[3-6]。最近的大量研究发现蛋白酶体功能下降会导致神经元内异常蛋白聚集，功能紊乱，并进一步造成黑质多巴胺神经元的凋亡，这可能参与了PD的发病。本文就蛋白酶体活性的变化和帕金森病的发病关系进行阐述。 　　1、蛋白酶体概述 　　1.1蛋白酶体的结构 　　蛋白酶体是由Goldberg等人首先分离出来，它包括两种形式：一个分子质量为700 ku的20S蛋白酶体复合物和两个分子质量均为700 ku的19S蛋白酶体复合物，而26S蛋白酶体由20S核心颗粒（core particle，CP）和19S调节颗粒（regulatory particle，RP）组成，20S核心颗粒由alpha;环和beta;环组成，在真核生物中，alpha;环和beta;环在结构上是相似的[7]。其分别由7个亚基组成，按alpha;1-7beta;1-7beta;1-7alpha;1-7排列成圆桶状结构[8]。其中alpha;环位于两端，beta;环位于中间，alpha;环中心有一孔道与圆桶内部相连，环口中央被N末端肽链占据，但beta;亚基的N末端肽链将此孔道完全封闭，防止不该被降解的蛋白质进入圆桶内部而被水解破坏[9]，而beta;环包括组成型的beta;1，beta;2，beta;5和免疫型的beta;1i，beta;2i，beta;5i；19S调节颗粒位于20S核心复合物的一侧或者两侧，由19个不同的亚基组成，可分为非ATPase类亚基Rpn（regulatory particle non-ATPase protein，Rpn1～13）和ATPase类亚基Rpt（regulatory particle triple-A protein，Rpt1～6）两大类，这两类亚基共同组成了盖子和基底两部分[10]。其盖子由Rpn3，5～9，11，12，15组成，基底由3个Rpn亚基（Rpn1、Rpn2、Rpn13）和6个Rpt亚基（Rpt1～6）组成[11]，基底的Rpt1～6ATPase类亚基形成异源六聚圆环，与20S核心颗粒的alpha;环相连[12]。 　　1.2 蛋白酶体各亚基的功能 　　蛋白酶体是真核生物中最终的清除装置，它是生物体内的一种重要降解途径，通过降解受损伤的或错误折叠的蛋白质进而调节整个细胞过程，如细胞周期、细胞凋亡、信号转导和免疫应答等[13]。有研究表明[14]尽管有核生物和细菌每个环的亚基组成不同，但它们的催化位点均在20S蛋白酶体的beta;亚基，蛋白酶体核心部分20S的beta;5亚单位，具有糜蛋白酶样活性，是蛋白酶体所具有的三大主要的酶活性之一[15]；能够识别蛋白质或多肽底物中大的疏水性残基C端肽键。beta;2亚基具有胰蛋白酶样活性，能够识别蛋白质或多肽底物中的碱性氨基酸残基，并切断该残基后的肽键；beta;1亚基具有肽酰谷氨酰样蛋白水解酶活性，能够识别蛋白质或多肽底物中的酸性氨基酸残基，并切断该残基后的肽键。上述各个亚基的活性位点并不是孤立的。研究发现