第五节治疗充血性心力衰竭药物-牛磺酸课件PPT.pptVIP

治疗充血性心力衰竭药物; 充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF） 又称慢性心功能不全(chronic cardiac insufficiency) 是指在适度的静脉回心血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。 主要表现为全身疲乏、呼吸短促、心率加快、颈静脉怒张、外周水肿、胃肠道淤血、肺水肿等症状。;NHYA心功能分级;心肌结构变化;CHF时心肌功能的改变; CHF时其他内源性血管活性物质亦发生变化，如精氨酸加压素(Argininvasopressin，AVP)、内皮素(endothelin，ET)分泌增多可引起血管收缩，后者亦可引起心室重构(ventricular remodeling)。 ;慢性心衰三种病理生理模式的改变 及用药观念的发展;第一种模式----心肾失调; 然而这一理论却阻碍了CHF的药物发展。 根据这种模式，心肾灌注尤其重要，同时认为反对使用扩血管药，以免减少心肾灌注，同样交感神经兴奋时对维持心肌收缩力及肾血流灌注十分重要，因此也禁用β受体阻断剂。;第二种模式---心脏循环失调; 70年代新型的非苷类正性肌力药开始使用，如PDE抑制剂可增加心肌收缩力，可扩张血管，但大量的临床研究对照发现，无论是扩血管药还是增加细胞内cAMP的正性肌力药，均不能改善心衰预后，甚至增加其死亡率，因此对心脏循环失调模式提出了质疑。 ;第三种模式---神经激素失调; 一些能改善心肌重塑的神经内分泌拮抗剂如血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和β受体阻滞剂，虽然在治疗早期对血流动力学的改善不明显，甚至恶化，但长期应用却能改善心肌的生物学功能，改善临床症状和心功能，左室射血分数（LVEF）增加，提高生活质量，降低死亡和心血管事件的危险性。;; 慢性心力衰竭的治疗在过去10年中已有了非常大的转变，从短期血流动力学／药理学措施转为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。 心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重塑的机制，防止和延缓心肌重塑的发展，从而降低心力衰竭的病死率和住院率。;一个理想的治疗心衰的药物应具备的特点;一、正性肌力作用药物;;;2.非洋地黄类正肌力作用药物;; 二、血管扩张剂;三、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）;四、血管紧张素Ⅱ受体（ATI）拮抗剂的应用;五、β- 受体阻滞剂的应用;六、钙离子敏感药;;牛磺酸抑制心肌重塑及其细胞内信号转导通路的实验研究 ;牛磺酸（taurine,Tau）;;牛磺酸;;;;;PKC的背景资料;？;抑制心肌纤维化实验技术路线;检测指标的背景资料（一）;在一个细胞周期当中，细胞周期蛋白（如Cyclin D1）与CDK结合形成复合物，使靶蛋白-Rb蛋白磷酸化，从而促进某些基因的表达，这些基因的表达产物可使细胞通过G1-S调控点，使细胞进入自主分裂程序。 细胞周期蛋白与CDK的结合对于细胞周期是一种正性调节。 ;; 细胞周期蛋白（cyclins） 正调控因素 细胞周期蛋白依赖激酶（CDK） Cell cycle 负调控因素:细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI) CDK是通过将磷酸基与靶蛋白相结合而发挥自身的功效。靶蛋白的磷酸化改变了靶蛋白自身的功能，使之进入高度活跃或完全静止的状态。通过这种方式，激酶可同时改变细胞中的不同进程，将高强度的信号传入细胞内。在此过程中，细胞???期蛋白担当着为CDK指明合适的可磷酸化的靶蛋白的角色。如无前者，CDK无法使任何一个目标磷酸化。 ;细胞水平研究结果;形态学观察;Tau对CFb增殖过程中羟脯氨酸含量的影响(48h); Tau对CFb细胞周期的影响; FCM分析CFb细胞周期改变 ;流式细胞仪(FCM )检测p27蛋白表达(12h);免疫细胞化学染色法检测p27蛋白表达（10×20）;Tab 2 Effect of Taurine on the p27 and cyclin D of cultured neonatal rat cardiac fibroblast stimulated by AngⅡ( 士s，n=8) ;Tau对CFb PKCα的影响;PKCα;PKCε;PKCε;ERK1/2;ERK1/