生物信息学中的算法问题-中科院计算所生物信息学室.ppt

生物信息学中的算法问题 Version 1.0 卜东波 贺思敏 赵 屹 中科院计算所生物信息学课题组 华大－曙光生物信息学联合实验室 2002/12/03 主要内容 生物信息学中的算法问题 我们的工作 (ICT IBP BGI) 一、生物学 vs 信息科学 生物信息学的研究目标 特点：天然的形式化 碱基：A,C,T,G四种 常见氨基酸：20种 目标： 以DNA序列作为源头 揭示“基因组信息结构的复杂性及遗传语言的根本规律”； 之后进行蛋白质结构和功能预测。 生物信息学的两个挑战 高性能计算： 海量的数据 每14个月翻一番 算法： 海量的数据使得原有算法不适用 新需求 生物信息学的研究流程 第一步：生物学问题的提出 生物学为主 第二步：数学建模、算法设计 信息科学为主 第三步：结果解释、实验验证 生物学 生物信息学脉络 生物信息学问题概览（1） 基因组时期：序列－结构－功能 DNA测序和拼接 比对 进化树 蛋白质质谱鉴定 序列注释：基因预测、细胞定位 结构预测：RNA结构预测、蛋白质折叠 。。。。。。 生物信息学问题概览（2） 后基因组时期：相互作用－网络－功能 生物芯片（DNA芯片、蛋白质芯片） 相互作用网络 调控网络 E-Cell 药物设计 。。。。。。 1. 大规模测序和拼接 生物学问题： 从DNA片段恢复原始序列 全自动的测序仪器：MegaBace 需要拼接！ 因为整个基因组太长（上M),而每次只能测得一个500的小片断(read) 问题：如何根据read恢复原始顺序？ 类比：10本圣经，都从随机点起始剪成500个字母左右的小纸条，问：给你这么一堆小纸条，你能读出圣经来吗？ 拼接问题的数学描述 数学问题： 公共超串 输入：设有字符串S，预先估计其长度大约为n，现在已知一个字符串集合R={R1,R2…Rn}，其中每个Ri都是S的一个子串。问：原始序列S是什么？ 算法： Hamiltion路径类 Euler路径类 Local Search类 2. 序列比对 生物学问题： 序列的相似性－同源性 原始序列： S: acgctg T: catgt 可行解： S: a c g c t g - T: - c – a t g t S: a c g c t g - T: - c a – t g t S: - a c g c t g T: c a t g - t - 序列联配： 两序列联配： 全局联配(Global Alignment) 局部联配(Local Alignment) 空位处罚(Gap Penalty) 多序列联配 全基因组比对 Open Problems: 快速的多序列比对算法 快速的全基因组比对算法 3. 进化树 生物学问题： 根据形态、DNA、行为学特征 推导种群进化关系树 进化树问题的数学描述 输入： N个物种的特征（DNA、形态。。。） 输出： 以这N个特征为叶节点的一颗树 距离法： 聚类谱系树 简约法： 最小突变树 4. 结构预测 结构大致决定功能 一级结构 (氨基酸序列) 二级结构 (螺旋、片层、回环) 超二级结构（aba…) 三级结构 (由二级结构组合成三维构像) 四级结构：多个亚基 实验测定方法： x-ray晶体衍射 NMR核磁共振 实验耗时、昂贵 一个蛋白质结构测定需要$200K or more 需数月或者更长 有些蛋白质还无法测定 蛋白质结构（2） 理论上可计算的。 能量最低原则 变元： 主干的psi/phi angles 侧链的旋转 优化问题，但是 搜索空间极其巨大 局部极值点 三种预测方法 ab initio 方法 根据第一原理 计算量极大，实际上不可行 同源建模方法： 基本假设：序列同源－结构相似 有效，但是必须具有同源的序列 Threading方法： 基本假设: 自然界中蛋白质主链模式是有限的 ~90% 新蛋白质和PDB某个已知蛋白质结构相似 推论: 多个蛋白质会具有相同的主链模式 预测问题－识别问题 能够处理序列上不相似，但是结构相似的情况 Threading方法 思路： 将序列尽可能好地放入结构模板中； 设计评价函数，对匹配情况进行打分； 关键: 已知的结构模板库 衡量匹配情况的打分函数 寻求最优的算法； 数学描述： Protein Threading by PROSPECT prediction examples from CASP3 contest 5. 蛋白质DOMAIN识别 生物学观点： 一个蛋白质结构可以包含多个DOMAIN: DOMAIN是蛋白质折叠、功能和演化的基本单位 不同的蛋白质具