第七章 抗肿瘤药PPT.ppt

分 类 多肽类抗生素 –放线菌素D　 –博莱霉素　 蒽醌类抗生素 –盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） –米托蒽醌 放线菌素D 结构特点： 两个多肽酯环 –由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L- 脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N- 甲基缬氨酸（L-Meval）组成 与母核通过羧基与多肽侧链相连 –3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸 一 多肽类 结构 来源 从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养 液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素 性状 本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结 晶性粉末；无臭；有引湿性 遇光极不稳定 在乙醇溶液中显左旋性 作用机制 A：正常的DNA结构 B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变 C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内 博来霉素 争光霉素、平阳霉素 以bleomycin A5为主要成分，此外尚有bleomycin A2、bleomycin B2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。 抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高疗效。 结构式 二 蒽醌类抗生素 20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）、米托蒽醌和柔红霉素（Daunorubicin） 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius产生的蒽环糖苷抗生素。 广谱的抗肿瘤药物 主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤 结构特点 酸性酚羟基 碱性氨基 水溶性柔 红糖胺 脂溶性蒽 环配基 易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性 作用机制 主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 　　–结构中的蒽醌嵌合到DNA中 每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 D环插到大沟部位 　　–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解 A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加 其他蒽醌类抗肿瘤抗生素 丝裂霉素C 米托蒽醌 佐柔比星 阿柔比星 作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用) 卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。 奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。 第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents 概述 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性 抗代谢药物 定义： 抗代谢药是指能与体内代谢物发生特异性结合，从而影响或拮抗代谢功能的药物，通常它们的化学结构与体内的核酸或蛋白质代谢物相似。 作用 　 其一，两者竞争同一酶系，影响酶与代谢物间的正常生化反应速率，而减少或取消代谢物的生成； 　　其二，以“伪”物质身份参与生化反应，生成无生物活性的产物，而阻断某一代谢，致使该合成路径受阻 抗代谢药物 vs 烷化剂 抗代谢药物 　抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂： 　与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。 药物设计原理 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制. 临床应用 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体