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第十七章 药物在体内的转运和代谢转化 王伟章 博士/副教授 生物化学与分子生物学系 wei-zhangwang@ QQ：105969855 主要内容 第一节 药物代谢转化的类型和酶系 第二节 影响药物代谢转化的因素 第三节 药物代谢转化的意义 一、药物的体内过程 概念：是指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。 其中： 药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。 消 除：药物的代谢和排泄的合称。 药物的体内过程图 崩解 - 分散 - 溶解 肝 血 液 肾 （片剂） （胶囊剂） （颗粒剂） （散剂） （液剂） 粪中排泄 （栓剂） 胆汁 代 谢 作用部位 尿中排出 （口含片） （吸入） （静注） 组织 三、药物代谢转化的类型和酶系 大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性），不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。 反应类型： 第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性） 第二相反应：结合反应（增强水溶性） RH ROH R-O-SO3H R-O-CH3 R-O-GA 第一相反应 第二相反应 （一）药物代谢第一相反应 1、氧化反应类型、酶系和作用机制 （1）微粒体药物氧化酶系： 其催化反应类型有： 1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如： CH3CONH- ［O］ CH3CONH- -OH 乙酰苯胺 乙酰氨基酚 2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和 S-脱烃基。 ① N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。 ② O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。 ③ S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。 RXCH2R’ ［RXCHR’］ O=CHR’ + RXH X=O,N,S OH X=O,N,S （1）微粒体药物氧化酶系： 3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。 R2CHNH2 R2C（OH）NH2 R2C=O R2C=NH R2CNOH R2CO ［O］ ［O］ -NH3 -H2O +H2O -NH2OH 4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。 （1）微粒体药物氧化酶系： 5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。 C6H5NH2 C6H5NHOH ［O］ 6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内 转化为毒性更强的对氧磷。 （1）微粒体药物氧化酶系： （2）微粒体药物氧化酶作用机制 ①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系。其特点是： DH+O2+NADPH+H+ ?DOH+NADP++H2O 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。 黄曲霉素B1致肝癌机制 ②药物氧化酶系的组成成分： 细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上，为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞色素。以P450 2+-CO在450nm有强吸收峰而得名。 NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类，以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催化NADPH和P450之间的电子传递。 NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶，以FP2表示，作用是：催化NADH和b5之间的电子传递。 药物在内质网上的氧化机制 P450 3+ P450 3+-DH P450 2+-DH P450 3+-DOH P450 3+-O22--DH DOH DH（底物） P450 2+-O2-DH O2 H2O b5 FP2 NADH e e H+ e NHIFe-S P450 2+-CO NADPH FP1 H+ e -NO2 -NO -NHOH -NH2 -N=N- -N-N- -NH2 2 硝基苯 亚硝基苯 苯胲 苯胺 偶氮苯