第十三章 药物制剂的稳定性PPT.pptVIP

第十九章 药物制剂的稳定性;;;目录;学习要求;;二、稳定性研究内容;第三节 制剂中药物的化学降解途径;;（二）酰胺类;;2、青霉素和头孢菌素等 β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定 ;3、巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 ;（三）其他药物;二、氧化（Oxidization）;易发生氧化的药物;*;三、其它反应;（二）聚合 两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌 （三）脱羧 对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色 ;*;第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 ;一、处方因素; pH-速度图：反映反应速度常数与pH关系 整个pH-lgK曲线理论上呈V 字形。 有些药物水解反应pH速率曲线：S形等。 pHm：最稳pH，在pH-速率曲线图最低点所对应的横坐标。;2. pH与氧化反应速率的关系 一些药物的氧化作用也受H+、 OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值。;（二）广义酸碱催化的影响（液体制剂）;（三）溶剂（介电常数）的影响 液体制剂;（四）离子强度的影响（液体制剂）;*;（五）表面活性剂的影响（液体制剂）;（六）处方中基质或辅料对药物的影响（固体制剂）;*;*;（一）温度 一般来说温度升高，反应速率加快(Vant′Hoff规则)。 Arrhenius公式： 描述温度对降解速度的影响 A频率因子 E活化能 R气体常数 温度每升高10℃，反应速度约增加2～3倍。;;（二）光线的影响;;;;（三）空气（氧）的影响;抗氧化剂： 1）油溶性—链反应阻化剂(BHA、BHT)（不被消耗） 2）水溶性—强还原剂（被消耗） 水溶性不同抗氧剂具不同的使用pH范围： 焦亚硫酸钠(Na2S2O5 )、亚硫酸氢钠—弱酸性药液 亚硫酸钠—偏碱性药液 硫代硫酸钠(Na2S2O3 )—只能用于碱性药液 氨基酸抗氧剂：毒性小本身不易变色，但价贵;*;（四）金属离子的影响;（五）湿度和水分的影响：固体制剂 1.相对湿度（RH）：在相同条件下空气中水蒸气分压与饱和水蒸气压之比。 RH=空气中水蒸气压/饱和水蒸气压*100%;*;*;*;*;*;*;*;*;*;三、药物制剂稳定化的其它方法;*;*;*;第六节 药物与药品稳定性试验方法; 二、稳定性试验的基本要求： 1. 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验用于原料药的考察，用一批原料药进行。 加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行。;2. 原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致； 3. 供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致； ;4. 加速试验与长期试验所使用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致； 5. 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检测方法。 6.获得批准生产后，对最初的正式生产3批样品进行加速试验和长期稳定性试验。;（一）影响因素试验 (强化试验, stress testing);试验方法;（二）加速试验（accelerated testing);（三）长期试验（long-term testing);方法： 市售包装或模拟市售包装，25±2 ℃、 RH60% ±10%下放置12个月，每3个月取样一次检测。12个月后继续考察，于18、24、36个月取样检测确定有效期。 三批统计分析结果相??较小，取平均值为有效期；差别较大，则取最短的为有效期。 如测定结果变化不大，很稳定的药品不作统计分析。 温度敏感药物在6 ±2 ℃;（四）稳定性重点考查项目 不同剂型考察项目不同 （五）有效期统计分析;*;*;*;*;二、加速试验其他方法;*;第七节 新药开发过程中药物稳定性研究;思考题;药物制剂的配伍变化;;药物的相互作用