第六讲 新的抗菌药物的筛选研究 现代生物技术与新药研究 教学课件.ppt

本讲内容 几类主要抗菌药物的简介 细菌等病原微生物对抗菌药物的耐药机制 新的抗菌药物的筛选、研究策略 一.几类主要抗菌药物的简介 ?－内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 安莎类 喹诺酮类 恶唑烷酮类 ?－内酰胺类 定义：分子内含有?－内酰胺结构的抗生素 机制：与青霉素结合蛋白结合，抑制细胞壁合成 结构：青霉烷衍生物发展到氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和单环?－内酰胺 来源：真菌、放线菌和细菌，半合成和全合成 分类：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉烯类、单环?－内酰胺类、 ?－内酰胺酶抑制剂 进展 1983年至1999年共上市了40个β-内酰胺抗生素。 青霉烷类中，除了阿扑西林（aspoxicillin）和替莫西林（temocillin）外基本上没有新品种。 头孢菌素80年代中期至90年代中期则是发展的旺盛时期，共发展了约25个品种。80年代中至1999年， 非典型的β-内酰胺抗生素进展较快，上市和研究开发有希望的品种据统计有30余个，是个很有希望的开发类别，以碳青霉烯类、青霉烯类以及β-内酰胺酶抑制剂等进展较大。 氨基糖苷类 由氨基环醇（aminocyclitol)、氨基糖（aminosuger)与糖组成的抗生素 氨基糖苷类简介 产生菌：链霉菌、小单孢菌和细菌 物性：分子中多个氨基和羟基，碱性，水溶性好，比较稳定； 数量：已经发现一百多种，衍生物几十种； 代表：链霉素（1944），新霉素，庆大霉素，大观霉素等。 大环内酯类(Macrolide) 分子中含有大内酯环的抗生素（十二元环，十四元环，十六元环等） 作用机制 Erythromycin prevents bacteria from growing, by interfering with their protein synthesis. Erythromycin binds to the subunit 50S of the bacterial ribosome, and thus inhibits the translocation of peptides. 进展 继红霉素(Erythromycin)后，相继开发了麦迪霉素(Midecamycin)、柱晶白霉素(LeucomyCin)、乙酰螺旋霉素(Acetylspiramycin)，交沙霉毒(Josamycin)等，但由于这些药物对胃酸不稳定，口服吸收不完全，剂量大时消化道反应多，且对嗜血流感杆菌作用差。八十年代以后，大环内脂类(Macr01ide)新品种不断开发与应用，目前已用于临床的有克拉霉素(C1arithromycin)，罗红霉素( Roxithromycin)、阿齐红霉素(Azithromycin)、地红霉素(Di6thromvcin)、氟红霉素(F1urithromycin)、罗他霉素(Rokifamycin)、美欧卡霉素(MiocamYcin) 安莎类抗生素 一个脂肪链连接于芳香环的两个不相连原子间的化合物（利福霉素和曲张菌素） 抑制：依赖DNA的RNA聚会酶 发展 第一代（20世纪60年代初）：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸； 第二代（20世纪60年代末至70年代末）；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸； 第三代（20世纪80年代以后）：按照药物中所含氟基团的数量可分三类：（1）单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星；（2）双氟化物：洛美沙星、MF－961、PD117－5962－2；（3）三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 二、细菌等病原微生物对抗菌药物的耐药机制 耐药 细菌耐药（antibiotic resistance）： （1）自然耐药（natural resistance），细菌通过代谢产物来杀害其它细菌，是细菌的本能。 （2）获得性耐药（acquire resistance），是长期抗生素使用不当引起的，包括①基因突变——垂直途径（vertical）；②基因改变——水平途径（horizontal），通过质粒（plasmids）来传播耐药性 。 耐药机制分类 产生分解酶和钝化酶 作用靶点的改变 细胞膜通透性改变 外膜微孔蛋白的缺少 多重耐药 产生分解酶和钝化酶 ?－内酰胺酶（水解?－内酰胺环） 氨基糖苷类抗生素钝化酶（O－磷酸转移酶，O－腺苷转移酶，N－乙酰转移酶） 氯霉素乙酰转移酶 三、新的抗菌药物的筛选、研究策略 1、青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ）筛选体系 青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ）变异导致铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药，这种耐药机制相对罕见 。 MRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus) MRSA可产生一种特殊的青