药物性肝损伤诊治策略医学课件.ppt

药物性肝损伤诊治策略 浙江大学医学院附二院消化科 杜勤 概况 在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤--90%以上 慢性肝损伤 少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题. 急性药物性肝损伤的定义 采用国际共识意见---肝损伤(liver injury) 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年. 定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上. 流行病学 国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 流行病学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害 流行病学 美国15－25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％ 引起肝损害的相关药物 导致肝损伤的药物分类 病因及发病机理 900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病 病因及发病机理 病因及发病机理 药物直接肝毒性 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 可预测,发病率高 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害 不可预测 易患因素 年龄：60岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;儿童多见:丙戊酸、水杨酸类 性别：女性多见： 氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 剂量：血浓度与肝毒性有关：某些草药;部分与剂量有关：抗癌药，哌克西林，氧青霉素类 遗传：家族史：氟烷，苯妥英钠，磺胺类;与HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸 其他药物反应：交叉过敏反应：氟烷，红霉素类，布洛芬 合用药：异烟肼，AZT，苯妥因，对乙酰氨基酚 酗酒：降低发生肝毒性阈值 营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚 HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药 肾功能减退：增加肝毒性 肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加血管毒性 历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445 肝脂肪变对药物性肝损伤的作用 急性肝损伤的分型的诊断标准 肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2 混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须＞2倍，ALT/ALP≈2～5. 急性药物性肝损临床调查 肝细胞性占（51.8％～80.4％） 胆汁淤积性占（16.1％～26.5％） 混合型占（3.5％～25.93％） 药物性肝损伤临床分析思路 是否完全排除肝损伤的其他病因？ 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性） ） 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？ 诊断标准 有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般5～90d内，有特异质者可＜5d，慢代谢药物可＞90d。停药后的潜伏期≤15d，胆汁淤积型≤30d。 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降＞50%（高度提示），或30d内下降≥50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降≥50%。 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。 1+2+3，或其中2项+4，确诊 排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期＞15d，胆汁和混合型＞30d（除外慢代谢药） 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降＜50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降＜50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除 疑似病例 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存