药理学进展-神经药理学.ppt

2.3、泛素蛋白酶体(UPS )功能障碍： 泛素（ubiquitin）：76个氨基酸组成的蛋白质。 蛋白酶体是一种具有多种蛋白水解酶活性的复合体,由ATP提供能量, 降解底物蛋白质。 UPS（ubiquitin-proteasome system）是真核细胞内重要的非溶酶体降解途径。它降解细胞内突变的、氧化损伤的、错位的、错误折叠的、有害的蛋白质。在缺血、缺氧、炎症、外伤、应激、基因突变等各种病理情况时是一种重要的保护机制。 PD患者黑质DA神经元内UPS α亚单位显著丢失; 调节亚单位表达降低; 蛋白酶体中的酶活性降低30 %～40 % 。 有αS聚集，Lewy小体中有分子伴侣蛋白。 UCHL1 泛素 多聚泛素链 底物蛋白 ＋ 连接酶 多聚泛素链-底物蛋白 蛋白水解物 多聚泛素链 + 蛋白酶体识别 底物蛋白：如α-synuclein Parkin: E3连接酶 UPS水解蛋白质作用： 2.4 细胞凋亡： 线粒体机制诱发的凋亡：氧化应激可诱导前凋亡蛋白B ax的表达并转位至线粒体外膜,线粒体膜通透性增高, 释放出凋亡诱导因子(A IF)和细胞色素C。A IF可独立作用于核染色质,引起DNA 降解和染色质凝缩。释放至胞质的细胞色素C 则与其他蛋白共同作用激活caspase蛋白酶级联反应,水解一系列底物,引起细胞凋亡。 2.4 细胞凋亡： 过度内质网应激诱发的凋亡：未折叠蛋白在内质网腔内的大量聚集, Ca2 +的耗竭等因素可诱发内质网应激反应。过度的反应诱发了特异性的凋亡途径, 使caspase裂解活化, 激活下游效应分子, 介导凋亡。内质网应激也可促发细胞色素C的释放,与线粒体凋亡间存在协同作用。 中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡是多因素相互作用的结果。不同类型的环境毒素或(和)遗传变异可分别诱发线粒体功能障碍, 氧化应激或αS 的异常折叠聚集及UPS功能损伤,每个因素都可能成为启动因子,并诱发其他因素的损害机制。这种相互协同作用形成了不断加强的“正反馈”效应,使原本单一因素的损害作用在多巴胺神经元内被不断扩大。这可能是多巴胺神经元选择性和进行性丢失的关键因素,而细胞凋亡则是其主要形式。 总 结 三、PD的治疗药物 （一）左旋多巴 （二）芳香氨基酸脱羧酶（AAD）抑制剂 （三）儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT） 抑制剂 （四）单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂 （五）多巴胺受体激动剂 （六）抗胆碱药 （七）神经保护剂 （八）其他药物 左旋多巴（L-DOPA） 仍是控制PD症状最有效的药物。（75％） 【作用特点】 1、轻症、年轻者较好；重症、年老体弱者较差 2、对肌肉僵直、运动困难较好，对肌肉震颤较差 3、作用较慢：2～3周起效，1～6月最大疗效 【存在问题】 1、3～5年后疗效减退； 2、长期左旋多巴综合症：运动波动、开关现象、 异动症、晨僵等。 3、不能阻止病程进展 4、本身可能有神经毒性 【解决方法】 1、增加给药次数，改变剂型：卡比多巴/左旋多巴缓释剂 卡比多巴：左旋多巴（1：10） 苄丝肼：左旋多巴（1：4）→复方美多巴（madopar) 2、与COMT 抑制剂合用：恩他卡朋、托卡朋 3、与MAO-B抑制剂合用：司来吉兰 4、与DA受体激动剂合用：溴隐亭、培高利特、 罗匹尼洛、普拉克索 效果：提高左旋多巴疗效、减少用量、降低不良反应和并发症 恩他卡朋(entacapone, COMTAN) 托卡朋(tolcapone, TASMAR) 【作用机制】 抑制外周COMT，托卡朋也抑制中枢COMT 【作用特点】 与美多巴合用后 提高左旋多巴血药浓度3～4倍，且浓度稳定、持久，明 显改善未有波动反应的病人的生活能力和运动功能，对 已有波动反应的可减少左旋多巴用量，增加“开”的时间。 【不良反应】 非DA副作用：腹泻 托卡朋：肝损害，有致死报道，欧洲、加拿大停用 司来吉兰 托卡朋 (-) (-) COMT、MAO、AAD抑制作用 司来吉兰（selegiline, DEPRENYL） 【药理作用及机制】 1、增强和延长左旋多巴的疗效，减少剂量，减少波动 机制：选择性、不可逆抑制MAO-B，使脑内DA不 易被降解。 2、神经元保护作用：阻滞MPTP毒性—— 有争议 机制：阻断DA氧化代谢中自由基的产生； 提高GSH-Px和SOD的活性； 拮抗神经细胞