耐多耐结核菌感染.docVIP

浅谈　　耐多药结核菌（mdr-tb）感染是全球性的日益严峻的难题。本文叙述了mdr-tb流行病学、耐药原因和机制、诊断、治疗以及预防方面的研究进展。不合理化疗等人为因素是mdr-tb菌株形成的主要原因。对mdr-tb的及时判定、选择合理的化疗方案、直接督导全程化疗是减少mdr-tb发生及传播的有效手段。 　　结核病是人类传染病中的主要疾病之一。一些结核病患者尽管接受了标准化疗方案，却仍然持续排菌超过1年，被称之为“慢性排菌者”或“难治性结核患者”，造成这种现象的主要原因是耐多药结核菌（mutiple drugs resistant bacillus tuberculosis,mdr-tb）的出现，对mdr-tb的定义有两种观点，一种认为mdr-tb是指对链霉素（sm）、异烟肼（inh）、利福平（rfp）、乙胺丁醇（emb）、吡嗪酰胺（pza）中任何两种以上的药物耐药的结核菌。另一种认为mdr-tb是指至少对inh和rfp发生耐药的结核菌。我国在1997年全国耐药结核病学术会议上将mdr-tb定义统一为前一种观点1。mdr-tb感染是全球日趋严重的新问题，在过去10～15年间，由于hiv的传播及其它一些社会因素的影响，已对人类造成新的威胁。hiv感染者若并发kdr-tb感染，其死亡率可高达72%～89%2。 　　流行病学 　　mdr-tb在世界各国发生率为0.14%～2.7%。按地域分布以南美洲、非洲、东南亚地区较高，而澳洲较低3。mdr-tb感染者死亡率显著高于对单药耐药的结核患者，尤其是对inh、rfp耐药的患者4。 　　曾接受抗结核治疗者mdr发生率远高于未接受过治疗者，mdr患者中曾接受抗结核治疗者高达40%。有资料表明原发性和继发性mdr-tb感染在耐药结核菌（dr-tb）感染者分别占2.8%～41.1%5。原发性耐药多数与hiv有关。 　　多元回归分析发现hiv感染与mdr-tb高度相关，是mdr-tb的重要危险因素。hiv感染或aids患者合并症较多，发生mdr-tb感染后极易延误诊断，造成传染源迅速播散。此类患者因免疫力低下容易因注射引起感染，故很少选用sm等需要注射的药物，使可供选择的有效药物更显不足。但也有资料显示，hiv阳性组mdr发生率虽高于hiv阴性组，但差异未达到以统计学意义6。随着hiv感染的蔓延、流动人口的增多，预计mdr-tb的发生及传播将更为严重。 　　耐药原因和机制 　　原发性mdr-tb指感染多重耐药菌，若感染敏感细菌而在药物治疗中产生多重耐药称为继发性dmr-tb7。 　　行绵羊红细胞玫瑰花结试验发现mdr-tb患者t细胞免疫抑制较非耐药患者更为明显8。可推测细胞免疫能力低下是患者发生mdr-tb的重要原因。 　　分子技术研究提示了mdr-tb的基因突变基础。发现耐rfp是由ropb基因突变引起，耐sm是由rpsl(或)rrs基因突变所致，耐inh与katg、inha/maba、ahpc基因突变有关，耐氟喹诺酮（fq）类药则与gyra基因突变有关9，10。应用is6110 dna印迹法分析dna构象，显示mdr-tb株的簇数明显少于并小于敏感株11。未发现耐药结核分支杆菌存在质粒介导的耐药性分子机制。 　　mdr-tb菌株的自然发生频率很低，且多为耐单菌株，同时对inh和rfp耐药的野生突变株出现机率为10-14，因此病灶内出现同时耐两种或以上（特别是耐inh和rfp）药物的野生突变株几乎不可能。而且各个耐药基因位点不相连，不会因某位点突变而同时对两种以上药物耐药。因此mdr-tb的出现主要由人为因素引起12。 　　若抗结核治疗只选用单药甲，当敏感株杀灭后，耐甲突变株便可存活并繁殖，形成耐甲药菌群。此时若单用乙药，当敏感株再被杀灭后，又会发生耐乙药的突变株存活繁殖，从而形成既耐甲药又耐乙药的mdr-tb菌群。显然即使甲、乙药联合也不能杀灭菌株，此为假联合。因此而发生的结核病便为继发性mdr-tb感染。 　　hiv感染、抗结核方案不合理 、药源不足、药品质量差、患者吸收障碍及对治疗依从性差等造成了mdr-tb发生率持续上升。其中以不合理化疗危害最大。 　　诊 断 　　肺结核患者经标准化疗方案治疗4个月，痰菌未转阴甚至加重，应高度怀mdr-tb感染。但确诊需要依靠痰培养及药敏测定。 　　分子技术可采用限制性片段长度多态性方法（restriction fragment length polymorphism,rflp）测定dna插入片段is6110，is6110是结核分支杆菌特异的核酸插入片段，用此方法在药物敏感株中不能检出is6110，而耐药株在感染早期或“克隆”阶段就可测出9。分子技术较之传统方法更快捷、更敏感。但在推广应用上存在许多困难。 　　治疗及预防