异烟肼衍生物.PPTVIP

第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Agents 第二节　抗结核药物(Tuberculostatics) 抗结核药物分类 合成抗结核药 抗结核抗生素 一、合成抗结核药物 异烟肼(Isoniazid) 异烟肼的发现 异烟肼衍生物 异烟肼的N2取代的衍生物具有抗结核活性，而N1取代衍生物则无抗结核活性。 所有的Isoniazid衍生物其抗结核活性低于Isoniazid。 异烟肼作用机理 异烟肼作用机理 异烟肼的代谢 异烟肼的理化性质 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐Ⅰ，异烟酰胺Ⅱ及二异烟酰双肼Ⅲ等 异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银 异烟肼的合成 盐酸乙胺丁醇Ethambutol Hydrochloride Ethambutol hydrochloride的作用机理虽未完全阐明，但普遍可接受的说法为Ethambutol hydrochloride影响分枝杆菌细胞壁的合成，分枝杆菌属是唯一由阿拉伯呋喃糖和半乳糖(arabi- nofuranose and galactose, AG)组成外封的细胞壁，半乳糖被共价键结合到肽聚糖上并且插入脂阿拉伯甘露聚糖(Lipoarabinomannan，LAM)的构架中，Ethambutol hydrochloride抑制阿拉伯糖基转移酶（Arabinosyl transferase），阿拉伯糖转移酶的作用为催化D-阿拉伯呋喃糖聚合形成AG（图19-6）, Ethambutol hydrochloride模拟前体β- D-阿拉伯呋喃糖基-1-单磷酰基癸异戊二烯醇（β-D-arabinofuranosyl-1-monophosphoryl-decaprenol），导致AG和LAM的合成受阻。Ethambutol hydrochloride的耐药性的机制是由于被embAB基因调控的阿拉伯糖基转移酶的过渡度表达所引起。 乙胺丁醇作用机理 运用随机筛选方法，得到抗结核药盐酸乙胺丁醇(Ethambutol hydrochloride)，其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。对Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物。 其他抗结核药物 对氨基水杨酸类： 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆 菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年 发现对结核杆菌有选择性抑制作用的Sodium Aminosalicylate，曾在临床上 被广泛使用，但由于结核杆菌的耐药性和 较严重的胃肠道反应等，降低了其应用价 值, 已被乙胺丁醇,利福平取代, 目前仅作为 二线抗结核药使用。 其他抗结核药物 当Para-aminosalicylic Acid与另一抗结核药物Isoniazid共服时，能减少Isoniazid乙酰化，这样增加Isoniazid在血浆中的水平，对于乙酰化速度快的病人，这种作用具有实用价值。基于此点将(Para-aminosalicylic Acid与Isoniazid制成复合物。即为帕司烟肼(Pasiniazid)。 吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD的合成 具有足够的亲水性以确保其血浆中浓度使药 物在感染部位被释放；具有一定的亲脂性以 确保穿透结核菌的细胞；具有在作用部位易 水解，而在其他部位作为前体药物不易被水 解的敏感性。 基于Pyrazinamide在pH值5.5或更低时具有 抗结核活性，Pyrazinamide被认为本身可能 为药物的活性形式或为部分前体药物，敏感 的生物体可产生吡嗪酰胺酶水解吡嗪酰胺成 为吡嗪羧酸，而吡嗪羧酸可降低其周边环境 的pH值，使结核杆菌不能生长。 喹诺酮抗结核药物 抗结核活性的喹诺酮类药物具有以下结构特征； ① C-1位环丙基取代，若进一步增加亲脂性其抗结核活性降低。 ② C-6、C-8位的氟原子取代，C-8位也可为甲氧基取代。 ③ C7位为杂环取代，通常为哌嗪和吡咯的衍生物。 莫西沙星(Moxifloxacin)、司氟沙星(Sparfloxacin)及Ciprofloxacin和Ofloxacin。 乙硫烟胺(Ethionamide)为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发