非去极化肌松药的药代及副作用(2010-10-14)PPT.ppt

神经肌肉接头以外的胆碱受体 自主神经节的烟碱样受体 肠、膀胱、气管、心脏窦房结及房室结等副交感神经节后纤维的毒蕈碱样受体 自主神经机制产生的心血管表现 低血压 较早期的肌松药（筒箭毒碱，二甲箭毒）可阻断自主神经节，抵消了交感神经系统对低血压和术中应激反应提高心肌收缩力和心率的能力 心动过速 潘库溴铵、三碘季铵酚能阻断窦房结内的心脏毒蕈碱受体，引起心动过速 自主神经机制产生的心血管表现 心动过缓 维库溴铵或阿曲库铵本身并不会引起心动过缓。当与能引起心动过缓的药物联合使用时（如芬太尼）会发生心动过缓 所有新的非去极化肌松药，包括阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵、多库氯铵、维库溴铵和哌库溴铵，在推荐使用的剂量范围内都没有显著的自主神经系统作用 非去极化肌松药的药代及不良反应 非去极化神经肌肉阻滞剂的分类 去极化肌松药的化学结构 琥珀胆碱由两个乙酰胆碱分子组成 非去极化肌松药的化学结构 所有神经肌肉阻滞剂均是季铵化合物，其带正电荷的含氮部分可和Ach烟碱胆碱受体紧密结合 非去极化肌松药的化学结构 大部分是二季铵化合物 筒箭毒碱、维库溴铵、罗库溴铵是单季铵化合物 戈拉碘铵是三季铵化合物 几乎所有的非去极化肌松药分子中都含有酯链、乙酰酯基、羟基或甲氧基 非去极化肌松药的药代动力学 是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪 不易透过血脑屏障和胎盘 易于经肾小球滤过而被清除，不被肾小管分泌和重吸收 其体内的分布容积接近于细胞外液容积 所有非去极化肌松药的基本消除方式都是以非胃肠途径从尿液排出 非去极化肌松药的药代动力学 静脉注射后，在血浆中浓度很快升高并分布到血供丰富的脏器（肝、肾、心、肺），而后分布到肌肉组织 消除相的肌松药的血药浓度降低较慢，肌松药可同时有多种消除途径 通过肾脏或随胆汁排出 在肝脏、血液或其他组织内代谢后排泄 肌松药的体内代谢 肾脏 肝脏 Hofmann 胆碱 酯酶 箭毒类 加拉碘铵 十烃溴铵 潘库溴铵 哌库溴铵 维库溴铵 罗库溴铵 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 琥珀胆碱 米库氯铵 非去极化肌松药的药物代谢反应 Ⅱ相反应 Ⅲ相代谢 Ⅰ相反应 官能团反应 -P450 羟化、脱烃、脱氨、环氧化、脱硫、脱卤和水解等反应 结合反应 -UGT 谷胱甘肽、葡萄糖醛酸及硫酸根等 转运反应 -OATP 有机阴离子转运多肽(OATP) . Ⅰ相反应－氧化、还原、水解反应 氧化（oxidations） 包括羟化、脱氢、脱胺氧化等 肝微粒体酶系催化的反应：主要的氧化酶系是细胞色素P-450 Ⅱ相反应 －结合反应 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的Ⅱ相反应 肝和肾是重要的结合部位 Ⅲ相代谢-转运反应 药物最终以原形或代谢产物主要通过与非特异性载体结合，从近曲小管分泌排出 OTAP（有机阴离子转运多肽）家族已有数十种成员 其共同作用都是转运机体内源性化合物及外源性物质的清除 不同生物种类其类型可能不同 基因多态性可能导致不同个体间的差异 Company Logo 药物转运系统 分子量大、亲油或亲油亲水两性分子、血浆蛋白结合率较高 转运子 分子量小、水溶性大、血浆蛋白结合率低 OATP家族 OATP家族 肝功能障碍对肌松药药代的影响 维库溴铵 罗库溴铵 米库、Sux 阿曲、顺阿 影响药物生物转化 影响药物从胆汁中排泄 胆碱酯酶代谢肌松药 酸碱、水电内环境改变 几乎所有肌松药药代均下降 肌松药的肾消除 肾功能障碍对肌松药药代的影响 药物的代谢会受到显著影响 箭毒类药基本上都从肾脏代谢， 潘库溴铵、哌库溴铵主要由肾脏排泄， 杜什库铵也有90%的部分从肾脏排泄 肾功障碍 影响药代 药物的代谢会受到较小影响 维库溴铵20%～30%从肾脏排泄 阿曲库铵10%～40%可经肾脏排泄 顺式阿库铵库则有约16%经肾排泄 米库氯铵肾脏代谢不足5% 罗库溴铵则不足10% 潘库溴铵（pancuronium）的代谢与消除 强度为筒箭毒碱的5倍，时效略短或近似 消除主要经肾，小部分经肝排出 小部分（15%~20%）在肝内进行脱乙酰化，代谢产物由肾排出 代谢产物中以3羟基化合物（3-OH）的肌松作用最强，为潘库溴铵效能的40%~50% 17羟基化合物的强度为潘库溴铵的1/5 哌库溴铵(pipecuronium)的代谢与消除 与潘库溴铵相比，其时效长，强度较强 很少被代谢，主要经肾以原型由尿排出，少量随胆汁排出 小部分（5%）在肝内进行3位脱乙酰化 3羟基衍化物强度为哌库溴铵的40%~50% 维库溴铵(vecuronium)的代谢与排泄 肌松强度与潘库溴铵相似，但其时效缩短1/2~1/3 经载体介导转运系统运到肝脏，30%~40%以原形经胆汁排泄 小