达比加群药代动力学药效学概述.ppt

* * * * * 达比加群酯和P-糖蛋白 DDI研究的标准在于设计出能够显示最大的可能存在的相关效应的研究 因此，需要谨慎地解读DDI研究结果 地高辛 (P-gp底物) 胺碘酮 (中效至强效P-gp抑制剂) 维拉帕米 (强效P-gp抑制剂) 奎尼丁 (强效P-gp抑制剂) * DDI = 药物相互作用; P-gp = P-糖蛋白 P-糖蛋白底物地高辛 在一项基于24名健康人的研究中，受试者同时服用达比加群与地高辛，此项研究未观察到地高辛暴露量发生变化，也未观察到达比加群暴露量发生具有临床相关性的变化。 * Pradaxa?: SmPC, 2009 P-糖蛋白抑制剂 胺碘酮 在同时存在胺碘酮的情况下，达比加群在健康人中的暴露量增加60% 维拉帕米 当达比加群150 mg与口服维拉帕米同时给药时，达比加群的Cmax 和AUC出现增加，但其变化幅度因给药时间和维拉帕米剂型而有所不同 克拉霉素 在同时存在克拉霉素的情况下，达比加群在健康人中的暴露量(AUC)增加大约19%，但无临床安全性问题 * AUC = 药时曲线下面积; Cmax =最高浓度; P-gp = P-糖蛋白 Pradaxa?: SmPC, 2009 达比加群酯PK/PD总结 达比加群具有以下特点: 可预测的线性PK/PD特征 药物浓度和临床效果具有密切联系 药物相互作用发生风险低 口服给药简单易行 均衡的疗效与安全性 * Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:285–95 PD = 药效学; PK = 药代动力学; VTE =静脉血栓栓塞 * * * * * * Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY?59-7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 达比加群酯——从基础到临床 药代动力学/药效学概述 达比加群酯的特性:新型口服直接凝血酶抑制剂 起效和失效迅速 2小时达到Cmax 3 半衰期: 12–17小时4 抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测3 无具有临床意义的药物食物相互作用4 与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低3 * 达比加群酯的药物前体概念 为竞争性地、可逆性地抑制凝血酶，必须达到足够的达比加群血浆浓度 达比加群的极性分子结构使其难以通过肠道吸收 为了达到口服给药的目的，前体药物达比加群酯应运而生 * 达比加群酯 达比加群酯的前体药物概念 * 中间体 全身循环系统中的达比加群 达比加群酯 血浆酯酶 血浆酯酶 达比加群酯胶囊剂型 * 酒石酸核心成分造成酸性微环境 ? 增加药物溶出度和促进药物吸收 ? 确保药物吸收更少受到胃液pH值变化的影响 胶囊 微丸 酒石酸核心 密封包衣 达比加群酯包衣 达比加群 -- 直接IIa抑制剂 达比加群Dabigatran Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用. 这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物，具有里程碑意义 2013-2-28日获得中国CFDA批准 迅速吸收 * Stangier J. Clin Pharmacokinet 200