第七章细胞周期与肿瘤八三文件材料.ppt

第七章 细胞周期与肿瘤 (Cell cycle and cancer);;目前从流行病学、病因学、遗传学多方面对肿瘤进行了深入研究，认识到肿瘤是多因素作用、多基因异常、多阶段演进所形成的。 但是肿瘤的恶性增生从生物学角度看，主要表现在两个方面：一是肿瘤细胞的永生化（凋亡障碍）；二是肿瘤细胞的增殖失控，这两方面均已成为肿瘤发生发展研究的热点。 ;;历史回顾;1665年 Robert Hooke发现细胞, 并称之为小房(cell) 1858年 Rudolf Virchow 建立细胞理论 1882年 观察到在细胞生长过程存在两种形式： 有丝分裂期（染色体）和间期（染色质） 1951年 Howard和Pelc发现细胞分裂周期（cell divide cycle） 1971年 Yoshio Masui 发现MPF 20世纪70-80年代 Leland Hartwell, Paul nurse和 Tim hunt发现CDK和cyclin ;;1975年Leland Hartwell在芽殖酵母中、Paul Nurse在裂殖酵母中分别发现了编码酵母MPF的基因-细胞分裂周期基因(cell divide cycle, CDC), 并编以序号(如CDC2 、CDC28)。;1983年，Tim Hunt发现MPF由两个基因编码的蛋白质共同组成： 一个为56KD的蛋白质，在细胞周期中呈时相性起伏，称为细胞周期素（cyclin） 一个为34KD蛋白质，具有蛋白激酶功能，因其在裂殖酵母为CDC2编码，芽殖酵母为CDC28编码，故称为p34cdc2/28, 又因为与cyclin结合的p34cdc2/28才有活性，又称为细胞周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)。;在进化过程中, 细胞发展并建立了一系列的调控机制, 以确保细胞周期严格有序地交替和各时相依次有序变更。 与细胞周期调控有关的分子主要有3 大类: 细胞周期素 (cyclin) 细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase ,CDK) 细胞周期素依赖性激酶抑制物 (cyclin-dependent kinase inhibitor ,CKI) , ;CDK调控机制;细胞周期内特异性、时相性表达的蛋白质称为细胞周期素cyclin。 依赖cyclin的调控细胞周期的蛋白激酶称为细胞周期素依赖性激酶 cyclin-dependent kinase, CDK。;CDKs 在整个细胞周期中的含量是平稳的, 但在细胞周期不同时相中, 不同的cyclins 的集聚与相应CDKs 结合并被激活。 CDK 激活的底物主要有PRB、E2F、P107等, 具有促进细胞周期时相转变、启动DNA 合成、运行细胞分裂、推进细胞周期运行的重要功能。 人类细胞主要的CDK有: CDK1(CDC2), CDK2 , CDK4, CDK6。 ;;CDKs活性受以下几种机制的调控： Cyclins的时相性表达与降解 CDK激活性蛋白激酶(CDK Activating Kinase, CAK) 对CDK Thr 160/161磷酸化 Weel/CDC25对Thr14/Tyr15磷酸化和去磷酸化 CDK抑制物(CKI)对CDK的抑制 ;一、Cyclins的时相性表达与降解;起初人们定义cyclin时，是根据其蛋白质水平在细胞周期内呈时相性起伏的特征。现在看来，正确的定义，应根据该蛋白质结构上是否存在能与CDK催化亚单位结合、激活的特异性区域。 所有的cyclin蛋白分子结构上，都有一个由100多个氨基酸组成的相对保守的区域，人们称为细胞周期盒。Cyclin box的主要功能是与CDK结合并激活之，如果该区域突变，cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失。????? ;100aa组成cyclin box;;;CyclinE表达始于G1 中期, 峰值位于G1/ S 交界处, cyclinE 的合成受E2F 和Myc 共同激活,当CyclinD 与CDK4/ CDK6 结合后, 使RB 蛋白磷酸化, 释放转录因子E2F, 诱导CyclinE 和CDK2 的表达，细胞越过G1/ S 转折点。 当细胞进入S 期, cyclinE 水平急剧下降, CDK2 与cyclin A 结合,在下一个时相发挥生物学功能。;各种cyclin 含量在细胞周期呈周期性变化, 与CDK 结合形成复合物并激活其活性, 对细胞内特定底物进行磷酸化后, 通过泛素依赖性的蛋白酶水解途径降解失活。;Cyclins的时相性起伏;Cyclins通过泛素-蛋白酶体途径降解 ;人类细胞的CDK只和特定的Cyclin结合 CDK4/6与Cyclin D（1, 2, 3）结合- G1期运行 CDK