第十三章新药设计与开发幻灯片.ppt

第十三章　新药设计与开发; 半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。 ; 第一节　药物作用的生物学基础; 药物分成两种类型: 1.非特异性结构药物 2.特异性结构药物 非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。 ; 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。 ;一、药物作用的生物靶点; 1.以受体为作用靶点的药物约占52%； 2.以酶为作用靶点的药物约占22%； 3.以离子通道为作用靶点的药物约占6%； 4.以核酸为作用靶点的药物约占3％； 5.其余17％药物的作用靶点尚不清楚。 ;1. 以受体为靶点; 现已有几百种作用于受体的新药问世，其中 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮 抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受 体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a -受体激动 剂阿芬他尼等。 ;4. 以核酸为靶点 ;二、药物作用的体内过程;1. 动力学时相 ;1. 动力学时相;2．药效学时相 ;2．药效学时相;三、药物一受体相互作用的化学本质;1．共价键结合 ; 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。;2．非共价键的相互作用 ;四、药物与受体相互作用的立体效应; 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。; 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。; 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。 ;药物化学; 第二节　新药开发的基本途径与方法;新药的药物化学的研究分为两个阶段 ;一、先导化合物的发现;发现先导化合物的四个途径;1.从天然资源得到先导化合物;1.从天然资源得到先导化合物;1.从天然资源得到先导化合物;2.以现有的药物作为先导物;(2)通过药物代谢研究得到先导物; 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑???作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。;(3)以现有突破性药物作先导物; 兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。 ;3.用活性内源性物质作先导化合物;3.用活性内源性物质作先导化合物;4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物; 组合化学也被称为非合理药物设计，其研究策略是采用构建大量不同结构的化合物库，并不进行混合物的分离，通过高通量筛选，发现其组分具有生物活性后再进行分离并确定其结构。对没有活性的大量化合物就不做结构确证和分离的工作。所得到的活性化合物可成为进一步研究的先导化合物。;4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物;二、先导化合物的优化方法;先导化合物优化的方法;1.采用生物电子等排体进行替换;1.采用生物电子等排体进行替换;2.前药设计 ;前药设计的目的;增加药物的代谢稳定性;提高作用选择性;消除药物的