第9章手性药物的药物代谢动力学.ppt

第9章手性药物的药物代谢动力学 第1节 手性、手性药物与手性识别 一、手性（chirality） 手性 指一种化合物分子由于其三维空间结构的原因所显示出的左手性或右手性，它形象的比喻为人的左右手，相互不能重合，但互为镜像关系。 手性碳原子(手性中心或不对称中心) 化合物的手性绝大多数由于其分子中的手性碳原子而产生的。当分子中四面体碳原子连接有4个互不相同的基团时，该碳原子称为手性碳原子，亦称手性中心或不对称中心。 对映体(光学异构体) 由于手性中心连接的四个基团在空间三维排列的不同，对偏振光产生的旋转方向不同，从而产生成对的不能重叠的互为镜像的光学异构体（optical isomers）,亦称对映体（enantiomers,enantiomorphs）。 非对映体 对映体是立体异构体中最常见的一大类，那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer）。手性因素除上述的手性碳原子外，还有手性硫原子、手性磷原子、手性氮原子以及 手性平面、手性轴等。 二、手性药物（chiral drug） 手性药物 具有手性中心的药物称为手性药物。 旋光性 手性药物对映体之间理化性质相同,对偏振光的偏转程度相同,但偏转方向相反,此即所谓的旋光性。 右旋体 能使偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory）以d-或（+）-表示。 左旋体 按逆时针方向旋转者称为左旋体（levotatory）以l-或（－）-表示。 外消旋体等量的左旋体和右旋体构成外消旋体（racemate），没有旋光性，以（dl）或（±）-表示。手性药物对映体的旋光性仅反映了对映体之间光学活性的差别，但不能提供药物绝对构型的信息，按其绝对构型手性药物可分为R型和S型。 内消旋体 多数手性药物分子中含有一个手性碳原子，产生一对对映体即等量的左旋体与右旋体。当分子中引入第二个手性中心且与第一个手性中心等价时，则产生3种不同的立体异构体。其中有一对光学异构体（对映体），以及一个内消旋体（meso型），如第二个手性中心与第一个手性中心不等价时，则产生两对对映体，两对之间的对映体缺乏镜像关系，故为非对映体。 在一对对映体中活性高的对映体称为优映体（eutomer）,活性低的称为劣映体（distomer）优映体与劣映体活性的比值称为优/劣比（eudisimic ratio,ER），ER的对数（log ER）称为优/劣指数（eudisimic index）。 对手性药物对映体通常需确定以下三方面关系（图9-1） 天然药物大多以单一对映体形式存在，合成药物中约40%为手性药物，后者绝大多数以消旋体形式给药，从立体化学角度，消旋体药物不是单一化合物，而是左旋体与右旋体各半 的混合物（当只有一个手性中心时），这无疑使消旋体药物的药效动力学和药代动力学变得十分复杂。 三、手性识别（chiral recognition） 手性识别 指手性药物分子中的不同对映体与生命系统发生不同相互作用，从而产生不同的药效动力学和药代动力学。 手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子物质具有手性。 如蛋白质是由L-氨基酸构成， 碳水化合物以D-葡萄糖为基本组成成分； 酶均为对映体纯； 受体亦是高度手性的。 “识别”: 一般认为，受体是一种三维实体，它能够“识别”与之结合的内源性配基和药物，这种“识别”依靠它们之间三维空间结构的互补性。 “三点结合模式”认为至少三点契合才能称作互补. 较强作用的对映体应和受体表面至少有三个相互作用点，而另一对映体可能只有两个作用点，而不能互补，故而无活性或活性较差。 如果药物与受体的相互作用不涉及手性中心，或仅涉及部分手性结构，则两个对映体活性可能相等，或仅在强度上有所差别； 如果两个对映体分别和两个受体发生不同的相互作用，则将分别产生不同的生理活性。 当药物结构中有两个或两个以上手性中心而形成非对映异构体时，则它们的物理性质各不相同，化学反应速率亦不同，从而在体内的吸收、分布、代谢和排泄明显不同，故而产生显著的立体选择性药代动力学特点。 目前临床应用的许多药物都是消旋体，即50：50的对映异构体混合物（多数手性药物含有一个手性中心）。根据立体化学原理，手性药物的两个对映体作用于机体后与生物大分子结合，形成不同性质的非对映体复合物，呈现作用机制和结合力的差别，从而导致手性药物对映体选择性药效