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病理PBL 小组成员:张嘉惠 张赟翔 王一卉 王竹怡 安东敖蕾 叶文婧 案例 间歇性便血8年余入院前加重。每日便血3～4次，鲜红色伴粘液，伴里急后重。患者自觉大便变细，常伴有左下腹疼痛。 其父患有多发性结肠息肉，仍健在。其伯父51岁时因结肠多发性腺瘤癌变死亡。 病理诊断 家族性腺瘤性息肉病（FAP） 临床特征发展过程 大肠有成百上千个腺瘤 广泛的临床表现，病变可分布人体全身且可累及机体内、中、外3个胚层。 Gardner综合征、Turcot综合征 结直肠息肉 开始生长息肉的平均年龄为16(7-36)岁 息肉一旦出现，数目增加很快 息肉出现到癌变的平均时间为15年 FAP平均癌变年龄39岁(34-43岁) 未经治疗的FAP，平均死亡年龄40岁 诊断和筛查 大肠有超过100个腺瘤性息肉，或少于100个腺瘤但有FAP家族史就可诊断FAP 进行疾病筛查可显著减少FAP的癌变率 筛查包括临床普查和分子生物学检查 FAP分子机制 癌基因 Ras C-myc 抑癌基因 APC P53 DCC 错配修复基因（MMR） 癌基因 显性的方式发挥作用 一条等位基因突变，取代正常功能 RAS基因 GTase超家族 l2号染色体上 三个功能基因 H-ras、K-ras和N-ras K-ras的突变 早期事件 、最为重要 K-ras基因 K-ras基因 K-ras基因 抑癌基因 抑制增殖、促分化 隐性的方式发生作用 APC基因 APC基因在5q21 FAP 该基因突变或丢失引起 调节wnt信号转导通路 APC基因 APC基因 P53基因 17号染色体 野生型p53基因 不稳定的调节蛋白，半寿期仅15-30min 通过细胞周期的调控点，调节细胞增殖 参与DNA修复 促进损伤细胞凋亡 P53基因 DCC基因 18号染色体长臂 编码位于神经系统轴突中的蛋白质 基因失表达 结肠癌细胞不能正常分化 MMR基因 编码蛋白酶 识别并修复错配碱基 识别小段DNA的缺失或插入 错配修复途径 多步骤癌变 多步骤癌变 诊断——内镜筛选 诊断——内镜筛选 无息肉者： 至25岁后：2年/次 至35岁后：3年/次 至50岁后：正常人群普查 1.APC 4.p53 2.K-ras 3.DCC 诊断——基因筛选 诊断——内镜筛选 治疗——手术切除 治疗——药物治疗 4 1 2 3 Contents 治疗——光动力疗法PDT 5 诊断——基因筛选 诊断——基因筛选 APC基因的突变 FAP患者的染色体5q21缺失，APC基因是FAP的致病基因。APC基因包括15个转录外显子，突变位点超过1400个。 如果先证者带有胚系突变的APC基因， 则有必要对其家系成员进行基因诊断和检查。 目前已有多种方法应用于APC基因胚系突变检测 e.g.:变性梯度凝胶电泳；限制性片段长度多态性；截段蛋白检测；单链构象多肽分析（SSCP）；…… 诊断——基因筛选 在我国，基因检测有待进一步推广 诊断——内镜筛选 诊断——内镜筛选 FAP 的早期诊断主要依靠直肠指诊、直肠乙状结肠镜检、纤维结肠镜检与X线气钡造影…… 其中，结肠镜的具有无法替代的重要意义 FAP患者家系中基因检测阳性家属应定期进行内镜检查 患者的一级亲属应进行结肠镜随访 诊断——内镜筛选 诊断——内镜筛选 从12岁开始每年内镜检查大肠一次，直至发现息肉确诊为止 FAP患者的一级亲属 诊断——内镜筛选 在结肠镜检查的基础上对病变组织取材并行病理学检查 明确息肉的性质、类型，并判断是否有异型增生和癌变，对于指导临床治疗有重要意义 * Company name * * Company name * * Company name * FAP 心肺肝脾正常 下腹部轻度压痛 结直肠息肉分布广泛 身体检查 病理诊断：结直肠腺瘤性息肉，部分腺体中度异型增生 1 临床特征和发展过程 2 疾病发生的分子机制 3 治疗 结直肠息肉 内胚层病变 中胚层病变 外胚层病变 FAP 各胚层病变 1.内胚层病变： 累及整个消化道腺瘤和癌 2.中胚层病变： DT、骨瘤、及齿囊肿、牙瘤等牙齿异常 3.内胚层病变： 皮肤的表皮样囊肿,先天性视网膜色素上皮肥大症等 K—Ras基因突变 约占结直肠癌患者的50％ 。 Ras蛋白 与GDP分离 结合GTP 活化 通过Raf-1 激活MAPK通路 生长因子信息 细胞核 * Company name * Company name * Company name * *