[医药卫生]血管新生与疾病-参考.ppt

Angiogenesis and Diseases Department of Pathophysiology，Guangzhou Medical college Weihua Dong Contents 概念 血管系统的形成 血管发生(vasculogenesis)：要发生在胚胎期，血管由成血管细胞生长形成，是血管从无到有的过程 血管生成(angiogenesis)：在原来存在的血管结构基础上通过血管内皮细胞(VEC)的增殖和迁移长出新血管(capillaries)的过程 （一）血管生成的分期 初期 增生侵入期 成熟分化期 （二）血管生成的方式 芽生式 非芽生式 （一）血管生成诱导因子 血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF) 促血管生成素-1(angiopoietin-1, Ang-1)与血管生成素(angiogenin) 1. VEGF 又称血管通透因子(VPF)，对热和酸都相当稳定的二聚体糖蛋白 特异性作用于血管内皮细胞，促进其增殖、游走，上调血管新生 1. VEGF VEGF的分类： VEGF-A、PIGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E VEGF-A(常用VEGF表示)发现早，研究较多，根据其mRNA的剪切方式可形成七种蛋白异构体： VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF183、VEGF189、VEGF206 1. VEGF VEGF的受体： 均属酪氨酸激酶 VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3 (Flt-4) Flt-1、KDR——表达于血管内皮细胞 Flt-4——淋巴内皮 VEGF＋受体→受体自身磷酸化 ↓ 信号转导 1. VEGF VEGF的来源： 正常人及动物心肌等低表达，肿瘤细胞表达增加 其中VEGF121和VEGF165在人体内分布最丰富 VEGF表达的有效刺激： 缺血/缺氧：通过缺氧诱导因子-1(HIF-1) →增加VEGF基因转录 2. bFGF 对内皮细胞有趋化性，直接刺激内皮细胞释放基底膜降解酶，并刺激内皮细胞的迁移和增殖，形成新血管 其受体存在于多种肿瘤细胞和内皮细胞表面 主要参与血管新生的初期过程 VEGF和bFGF的生物学效应 对血管内皮细胞具有显著的促增殖作用，诱导内皮细胞形成血管 参与肿瘤的生长和发展：促进肿瘤血管新生，增加血液供应 使肿瘤组织各种蛋白酶及胶原酶分泌增加：降解血管外基质，利于血管新生；有助于肿瘤组织脱落，加速肿瘤细胞转移 （二）血管生成抑制因子 血管新生抑制素(angiostatin) 内皮细胞抑制素(endostatin) 促血管生成素-2(angiopoietin-2） 组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPS) 血小板反应蛋白-1(TSP-1) 迁移抑制因子（MIG） PF-4 血管新生性疾病 血管异常增生的疾病：如肿瘤 血管生成抑制的疾病：冠心病、心肌梗死 肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗 肿瘤新生血管的特点 肿瘤的生长依赖血管的新生 与正常毛细血管不同(组织结构、生长过程、组织内分布) 肿瘤血管的生长与肿瘤的种类、恶性程度密切相关 肿瘤的转移、在转移部位的生长有赖于新生血管的形成 肿瘤生长的分期 血管前期(prevascular phase) 血管期(vascular phase)：肿瘤直径＞2mm后 实体瘤要＞2mm以上，必须要有新生血管的支持 标志—肿瘤组织中毛细血管的进行性生长 新生血管运送氧气和养料、运走代谢产物，使肿瘤组织迅速增殖 肿瘤血管生长的方式：芽生 肿瘤血管新生机制 VEGF 特异性促进血管内皮细胞分裂、趋化 增加血管通透性→纤维蛋白原外渗→纤维蛋白凝胶体(血管新生、肿瘤生长的基质) 诱导胶原酶、纤溶酶原激活物生成→血管基质降解、肿瘤细胞脱落→血管新生、肿瘤转移 表达调节：肿瘤组织内部缺氧→缺氧诱导因子(HIF-1) 生成→VEGF转录(转录水平) 肿瘤血管新生机制 P53 P53突变→细胞增生/凋亡→VEGF表达↑、TSP－1(凝血酶敏感蛋白—1)表达↓ →“血管生成开关”打开→血管新生→细胞增生＞凋亡→肿瘤发展 抗肿瘤血管新生治疗 抗肿瘤血管新生疗法 抑制血管和肿瘤生长——血管新生抑制剂 血管靶向疗法 特异地破坏已存在的血管的疗法 抗肿瘤血管新生治疗的优势 针对血管内皮细胞——遗传特性比较稳定，不易产生耐药性 针对性强，克服了化疗针对增殖细胞的而