胰岛素对血管损伤作用研究进展_王旭开演示文稿.pptVIP

伴发冠脉事件组血清胰岛素水平显著高于对照组，该 组病人日均胰岛素用量多数在30 IU以上。 冠脉事件组胰岛素及C肽与病变冠状动脉记分呈显著 正相关，病变冠状动脉支数与血清胰岛素和Ｃ肽呈正 相关，并有浓度递增关系。 逐步回归分析显示血清胰岛素和Ｃ肽与冠状动脉病变 程度独立相关。冠状动脉病变程度与胰岛素及C肽呈 正相关。血清胰岛素和Ｃ肽与冠状动脉病变程度独立 相关。 结 果 CAG病例: 对照组 CAG病例:胰岛素组 采用冠脉病变记分、病变冠脉支数两种方法 评定冠脉病变程度,并与3个胰岛素敏感性指 标作回归相关分析； 病变冠脉支数与胰岛素敏感性指标作回归相 关分析的相关性最大,其次为冠脉病变记分； 提示冠脉病变程度和范围的指标可靠,与胰岛 素及C肽的相关性越好； 结 论 胰岛素C肽越高, 则冠脉病变程度越严重,这不但 体现在冠脉病变的狭窄程度上，还体现在病变的 个数或范围上； 这提示胰岛素在血中的浓度增高，不仅与冠脉狭 窄相关联，更重要的是与动脉粥样硬化的发生和 发展相关联； 医源性胰岛素的剂量对2型糖尿病合并冠状动脉 事件的病理生理急性改变存在显著的相关关系。 结 论 内 容 胰岛素、糖尿病、大血管病变的关系 高胰岛素血症致大血管损伤的临床证据 高胰岛素对血管损伤的实验室证据 总结 insulin insulin receptor RAS IRS-1和IRS-2 RAF MEEK PI3K PAPK VSMC growth NO分泌增加 migration 糖摄入增加 高胰岛素对血管损伤的实验室证据 Muniyappa, R. et al. Endocr Rev 2007;28:463-491 General features of insulin signal transduction pathways 一、胰岛素对血管平滑肌细胞作用 高胰岛素血症可促进VSMC发生表型转变，合成表 型的VSMC中常见有脂滴和髓样结构，收缩功能降 低而分泌功能亢进。合成型VSMC内酸性胆固醇酶 活性较收缩型低。导致胆固醇及其脂在胞质内积聚， 更易形成肌源性泡沫细胞 VSMC增殖、迁移是原发性高血压、动脉粥样硬化的 特征性变化。体内与体外实验均证实高浓度胰岛素可 通过多种途径发挥其其致丝分裂作用，促进平滑肌细 胞DNA的合成，刺激平滑肌细胞的增殖和迁移 胰岛素--蛋白激酶Ｃ调控血管平滑肌细胞增殖 胰岛素作用下PKC亚型改变与细胞增殖的关系 人VSMC细胞中主要有PCKα、PCKβ、PCKζ三种 亚型，发现63%分布在胞浆中； 人VSMC细胞PKC总量随着PMA、胰岛素浓度的增加 而增加，人VSMC细胞数也随着PMA、胰岛素的浓度 增加而增加； PKCα、PKCβ亚型在PMA、胰岛素干预后向核内区 域转移。人VSMC细胞中以PKCα、β、ζ三型含量较 多，其中PKCα、PKCβ有转位现象。 （1993-2007 年国家自然科学基金资助项目） 将PKC阻断后细胞内MAPK活性明显降低。证 实胰岛素对血管平滑肌细胞增殖除IP3途径外还存在有PKC—MAPK通路。 胰岛素—PKC—MAPK可通过对细胞内原癌基 因的表达血管平滑肌细胞增高而引起增殖。 胰岛素对血管平滑肌细胞增殖除IP3途径外还存在有PKC—MAPK通路 10nM胰岛素可导致培养的大鼠血管平滑肌细胞增殖，基因芯片检测发现是多基因共同的作用，而不是单一或几个基因作用的结果 胰岛素导致血管平滑肌细胞内 相关生长因子群表达升高 大鼠VSMC在胰岛素干预前后细胞蛋白二维电泳图 谱，也显示胰岛素引起血管平滑肌细胞增殖及表型转换也是多种蛋白表达差异共同作用的结果，与基因芯片的结果相符 pI 3-10 SDSInsulin(-) insulin(+) M WKY SHR WKY SHR α-SM 500 bp 250 bp 500 b