药物合成_第十一章_激素.ppt

C-21酯前体药物 作用时间延长以及稳定性增加 一系列酯类前药 – 长链脂肪酸酯, 可延长作用时间 – 二元有机酸的单酯钠盐， 可制成水溶液供注射用 C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性 C-1位的修饰 以Hydrocortisone acetate为先导化合物 在C 1-2位脱氢（在A环引入双键后）得到 醋酸氢化泼尼松龙 抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变 解释：认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力 醋酸地塞米松 16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9 α-氟孕甾- 1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 结构特点 在孕甾烷的母核上，几乎在可能被取代的位置上都引入了取代基 光学异构体 C-16α甲基 C-16β甲基 ──倍他米松 Dexamethasone Acetate是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素,而盐皮质激素活性副作用大为减弱 合成路线 以氢化可的松为起始原料，经卤化及二氧化硒的脱氢作用 稳定性研究 A环 Δ4-3-酮在光催化下依实验条件的不同转化成一系列组成的化合物 – 包括一个B环扩环及缩环的化合物 B环 稳定– 不会因水解反应而释放出氟原子 C环 在某些苛刻的条件下，于溶液状态时能被空气氧化 – 通常这种氧化要求有分子氧的参与并生成水，升高温度能加速氧化反应 – 自由基引发剂及紫外线能极大地加速这种氧化反应 – 自由基抑制剂抑制这种氧化反应 D环 D环C-17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互变异构成为羟基醛，对于有氧和无氧的转化都很敏感。 保存 Dexamethasone固体在空气中稳定，但需避光保存 – 溶液在有碱催化的情况下，6-8min内有50%的C-17α-酮羟基被丢失 C-21位 氧化– 在金属的催化下形成乙二醛侧链 与亚硫酸钠反应 可逆性地生成A环上1位取代的磺酸盐 – α，β-不饱和酮与亚硫酸加成 C-9位的修饰 强效皮质激素几乎都有C-9F取代 – 9α-氟代氢化可的松作用强 抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药 – 由于钠潴留作用增加更多（50倍） C-16位的修饰 在C-9引入氟的同时再在C-16上引入基团可消除钠潴留的作用 – 在患肾上腺癌病人的尿中发现Hydrocortisone的16α羟基代谢产物 – 它的糖皮质激素活性依旧保留，而钠潴留的副作用明显降低 C-16甲基的引入使17α羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加 其抗炎活性比Hydrocortisone大20倍，抗风湿性大30倍 C-6位的修饰 在C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活 其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多 只能用于外用作为皮肤抗过敏症 – 醋酸肤轻松（Fluocinonid Acetate） 左炔诺孕酮 19去甲型甾体孕激素 本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。 D-（-）17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮 作用特点 Levonorgestrel与Norethisterone的作用及用途相同 口服后吸收完全，生物利用度极好 – （87~99%） 孕激素活性几乎是Norethisterone的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍 副作用 – 一定的雄激素及同化激素作用 结构特点 C-13是乙基取代（即C-18甲基取代） – 余与 Norethisterone 的化学结构一致 具光学活性 本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。 C-18甲基的作用 使孕激素活性 ↗ 其它激素活性 ↘ 且血浆清除率明显比Norethisterone慢 C-18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的 – 甾体全合成中，合成C-18乙基取代化合物较易 进行药理试验时发现，Norgestrel更有开发价值 第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物 全合成路线 炔诺酮的衍生物 醋炔诺酮和庚酸炔诺酮 引入长链脂肪酸酯，使其油溶性增加 – 制成油剂后注射一针可延效一个月 – 而Norethisterone本身口服后0.5-4hr内即达血药峰值，必须每日口服 双醋炔诺醇 将Norethisterone acetate的3位酮基还原成醇再酯化，成为双醋炔诺醇 – 分子中已无雄性激素的△4-3-酮特征基元，雄性活性更低 醋炔醚 Norethisterone acetate的3位成烯醇醚-即醋炔醚（Norethynodrel） 环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出△4-3-酮，是长效的口服避孕药的组分