[生物学]2013首届北方药学研究生论坛-刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机理及抑制剂的研究.ppt

内容 一、抗肿瘤药物研究的新策略 二、抗肿瘤新靶点——蛋氨酸合成酶 三、蛋氨酸合成酶结构及催化机理研究 四、蛋氨酸合成酶抑制剂设计合成 抗肿瘤药物研究新策略 预防药物、新靶点药物、多靶点药物 据统计，全世界每年死于癌症的患者高达700余万，新发病例约900万。 化疗是癌症临床治疗的主要手段之一。 蛋氨酸合成酶—优秀的抗肿瘤靶点 蛋氨酸合成酶的结构及催化机理 蛋氨酸合成酶（MS）结构： 2.蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展 * 抗肿瘤药物设计的新靶点 蛋氨酸合成酶催化机理及抑制剂的研究 刘俊义北京大学药学院 Email:jyliu@bjmu.edu.cn 1907 AACR成立 1915 发现化学致癌 1937 通过NCA 成立NCI 1940’------- 肿瘤化疗大发展 1971 修订CA 消灭癌症之战 1980’ 改变策略：攻靶 NCI 筛选中心 2004 NCI新计划 2007 WCRF,AICR预防癌症报告 制药业竞争和垄断，欧美经济支柱 策略转变—化学预防 大肠 5-20 年 5-15 年 腺瘤 头颈 吸烟4-10 年 口腔白斑 6-8 年 宫颈 CIN 1 9-13 年 CIN 3/CIS 10-20 年 肺（吸烟) 20-40 包年 乳房 非典型性增生 DCIS 6-10 年 前列腺 20 年 PIN ≥10 年 潜在癌 3-15 年 Weinburg, R. A., The biology of cancer 癌的发展很慢，有时间来得及制止 DCIS:Ductal carcinoma in situ; CIN,cervical intraepithelial neoplasia, PIN, Prostate Intraepithelial Neoplasia 正常 启动 轻微 中度 重度 原位癌 恶性癌变 癌前病变 一级预防 （病因预防） 阻止细胞转变 逆转转变 二级预防（临床前预防） 抑制细胞增殖 抑制细胞因子 阻止细胞迁移 三级预防 （临床预防） 抑制细胞增殖 阻止肿瘤转移 正常 启动 轻微 中度 重度 原位癌 恶性癌变 癌前病变 基于干预病理全过程中的关键环节 阶段性、针对性的干预 Folic Acid Cycle Mechanism of Methionine Synthase Structure of Methionine Synthase 蛋氨酸合成酶的催化机理 两次亲核取代过程 Study on Mechanism of Methionine Synthase Methyl Configuration of Me-THF Methyl Configuration of Methionine 1996年，Nicolaou等曾合成了15种蛋氨酸类似物，以期竞争性结合腺苷蛋氨酸位点，但是没有一个表现出活性。 1991年，Allen等曾合成16种钴氨素类似物作为钴依赖型蛋氨酸合成酶抑制剂，但选择性差。 2007年，Nicolaou等曾模拟甲基四氢叶酸合成了苯并咪唑和苯并噻二唑类化合物，但IC50最好仅为80μm。 Design of Methionine Synthase Inhibitors Analysis of Synthetic Route Synthesis of Methionine Synthase Inhibitor Preparation of Aziridine Derivatives Biological Testing *