表观遗传学--非基因突变导致的可遗传的变异教材幻灯片.pptVIP

2.主要功能 出生前的生长发育; 父系基因的表达- 胚胎发育能力增强 母系基因的表达- 胚胎发育能力削弱 在特定细胞系及神经发育方面有重要功能 印记去除(去甲基化) 印记形成(重新甲基化) 印记维持(甲基化维持) 父源基因组的去甲基化是将甲基直接去除;而母源基因组的去甲基化则多数是因甲基转移酶DNMT1活性受阻而使甲基化维持失败。 3.印记过程 4.遗传印记的特点 遗传印记遍布基因组 印记基因的内含子小,雄性印记基因重组率高于雌性印记基因 印记基因表达具有组织特异性 印记基因在世代传递中可以逆转 5.印记基因的调控方式 母源等位基因簇 E.g. H19 的基因印记簇 采用ncRNA介导的沉默机制 父源等位基因簇 E.g. Igf2 的基因印记簇 采用基于绝缘子的沉默机制 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说,并认为这是一种基因剂量补偿的机制。 1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个X失活中心( X-inaction center,Xic),X-失活从Xic区段开始启动,然后扩展到整条染色体。 1.失活X染色体特点: 组蛋白H4不被乙酰化 CpG岛的高度甲基化 2.X染色体失活过程(起始阶段) 两条染色体都表达不稳定的Xist RNA 表观遗传学非基因突变导致的可遗传的变异 医学遗传学教研室 受困于经典的分子生物学理论,现代遗传学的发展曾经受到极大的阻碍 表观遗传学的出现修补了经典理论,开创了遗传学研究的新局面 当前,表观遗传学研究的强度大大增强 但是,繁杂多变的表观遗传学因素、表象让很多入门者迷惑 4 概述 1 2 3 5 表观遗传修饰 遗传印记 X染色体失活 基因表达的重新编程 表观遗传与疾病 6 内容 1.基本概念 基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传的表型。 表观遗传差异:同卵双生 2.表观遗传的特征 可遗传; 可逆性; DNA不变。 1.DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNMTs)的作用下,将一个甲基添加在DNA分子的碱基上,最常见的是加在胞嘧啶上,形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。5mC占胞嘧啶总量的2﹪-7﹪,约70﹪的5mC存在于CpG二连核苷。 结构基因含有很多CpG 结构,基因组中60﹪～ 90﹪ 的CpG 都被甲基化, 未甲基化的CpG 成簇地组成CpG 岛, 位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。 (1)DNA甲基转移酶的类型及功能 DNMTl在细胞分裂过程中维持DNA复制时新生链的甲基化状态与方式; DNMT2与DNA特异位点结合,但其作用还不清楚,从结构上说DNMT2仅仅含有催化区域,而缺失整个调节区域。 DNMT3A和DNMT3B催化DNA甲基化新生位点,DNMT3A/ DNMT3B对着丝粒卫星DNA重复序列甲基化。 (2)DNA甲基化的功能 DNA甲基化可引起基因组中相应区域的染色质结构变化, 使DNA失去DNA酶的敏感位点和限制性内切酶的切割位点; DNA 甲基化可使染色质高度螺旋化, 凝缩成团, 失去转录活性。 (3)DNA甲基化的意义 宿主防御模型 转座子的活性对机体非常有害 甲基化抑制转座子的活性 基因调控模型 DNA甲基化的主要功能是转录沉默 建立特定的基因表达模式:组织特异性、生殖特异性… 基因印记、X染色体失活 2.RNA相关沉默 RNA干扰(RNAi)作用是生物体内的一种通过双链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因沉默的过程。 由于RNAi发生在转录后水平,所以又称为转录后基因沉默(post-transcriptional gene silencing, PTGS )。 (1)RNAi的研究历程 siRNA 结构:21-23nt的双链结构,序列与靶mRNA有同源性,双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。 功能:是RNAi 作用的重要组分,是RNAi发生的中介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和病毒的侵略。 miRNA 结构:21-25nt长的单链小分子RNA ,5′端有一个磷酸基团,3′端为羟基,由具有发夹结构的约70-90个碱基大小的单链RNA前体经过Dicer酶加工后生成。 特点:具有高度的保守性、时序性和组织特异性 。 (2)参与RNA干扰的主要分子 siRNA介导的RNAi 3.组蛋白修饰 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联,乙酰化修饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上,可以与基因抑制有关,也可以与基因的激活相关,这往往取决于被修饰的位置和程度。 磷酸化-- 发生与 Ser 残