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临床试验设计 童新元 中国人民解放军总医院 名人格言 比较是医治受骗的好方子。 ----鲁迅(中国文学家,1881—1936) 前言 几千年来,人类利用自然界存在的植物、矿物等原始药物治疗疾病，对药物的认识主要是靠世代相传的个人经验的积累,例如中国使用的中草药等传统药物，李时珍《本草纲目》记载的1982种 。 历史上典型“伪劣假药” “人血馒头”治疗肺结核 --- 鲁迅《药》 。。。 “芒硝”什么病都能治 ---神医胡万林 1998 绿豆包医百病 ---神医张悟本 2010 链霉素治疗肺结核的临床试验 20世纪初，人类才开始使用化学药物和生物制品治疗疾病。 1946年英国临床医学研究会第一次以多中心随机化对照的方法进行了链霉素治疗肺结核的临床试验,这标志着药品临床试验规范管理的体系逐步形成。 反应停事件（thalidomide tragedy） 二十世纪60年代，发生了一起震惊世界的反应停（thalidomide tragedy）事件。反应停是一种镇静药物，被广泛用于治疗妊娠引起的呕吐，但这一药品对胎儿四肢的生长存在严重损害，会导致婴儿出生时形成严重形体缺陷，被称为海豹肢畸形。致使20多个国家上万名胎儿出现先天性畸形,这一惨案震惊世界。使人们逐步认识到在一个新药上市前，必须经过科学的、规范的临床试验，以充分证明其安全性和有效性,这对保障人民生命健康是至关重要的 。 1964年7月,在芬兰的赫尔辛基召开了第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble），会上通过了对从事医学研究的医生具有指导性意义的《赫尔辛基宣言》。 1991年,在比利时的布鲁塞尔召开了第一次“人用药物注册技术国际协调会议(International Conference on Harmonization of Requirements for Registration Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)”，共同商讨制订药品临床试验规范GCP国际统一标准。 1993年,世界卫生组织颁布《WHO药品临床试验规范指导原则》。 1998年8月，我国正式成立了国家药品监督管理局[（SDA）现更名为中国国家食品药品监督管理局(SFDA)]。为加强药品监督管理力度和依法行政，重新制定颁布了既能与国际接轨又符合我国国情的《新药审批办法》和《药品临床试验管理规范》等一系列管理法规。 1999年5月1日，SDA正式颁布了《新药审批办法》。《新生物制品审批办法》、《进口药品管理办法》、《仿制药办法》、《新药保护和技术转让的规定》五个法规。这标志着我国的药品管理进入了国际化时代。 化学药品研究开发的程序 新药的开发不但高投入、高风险，而且开发的周期也很长。2010年，一个新药一般需要投入十亿美元左右的费用，需要十年左右的研发时间。开发的程序分为三个阶段： 发现苗头化合物 非临床研究（动物） 临床研究 药品临床试验(clinical trial) 药品临床试验是以病人为研究对象，揭示试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄规律，证实试验用药品的作用、不良反应, 确定试验用药品的疗效与安全性。 与动物研究不同，在临床试验中研究者不能完全支配病人的行为，只能要求病人避免使用某些干扰试验的药物等。 临床试验分期 按国家SFDA规定，新药在批量生产投放市场前，除了应按规定进行动物药理试验、毒理试验等基础试验外，还必须按规定进行临床试验。在我国药物临床试验一般分为四期。 I期临床试验(phase I clinical trial) I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康志愿者中进行。 其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。 II期临床试验 II期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 II期研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 III期临床试验 III期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 III期试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验是新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中