[医药卫生]第5章药物制剂的稳定性.ppt

第五章 药物制剂的稳定性 药物制剂的稳定性 除了药物含量有要求外，还规定： 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物分解变质 探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。 反应速度与反应级数 反应级数 尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。 伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。 药物的稳定性 有效期 药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。 半衰期 药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。 例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：①降解半衰期为多少？②第40天的含量为多少？ ③求此溶液的有效期。 化学动力学相关公式 降解反应 （一）水解 （2）青霉素和头孢菌素类 青霉素 ?-内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。 （3）巴比妥类 3. 其他药物的水解 （二） 氧化 芳胺类 1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 制剂中药物的化学降解途径 ①酯类、酰胺类水解→醇(胺)+酸 ?K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-] ?式中，k为参与反应的水分子的催化速度常数；kH+和kOH-分别为H+和OH-离子的催化速度常数。 ?pH较低，以 H+值为主；pH较高，以OH-值为主。 ?pH中间范围：可能与pH无关，也可能是OH-、H+共同作用。 5、表面活性剂的影响 6、处方中基质或赋形剂的影响 聚乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 影响药物制剂降解的因素 （二）外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素 1、温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 3、空气（氧）的影响 大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定溶解度。 ②药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装 抗氧剂（antioxidants) 4、金属离子的影响 来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂。 5、湿度和水分的影响 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 包装材料对药物制剂的保护功能 1.阻隔作用 阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。 2.缓冲作用 防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。 直接接触药物的包装材料、容器要求 作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如《药包材注册证书》。 要 求： 1.无毒，不与药物发生作用； 2.无臭、无味，不使制剂的气味发生改变； 3.组分不得脱落或迁移到药品中； 4.对所包装的药物制剂成分不产生吸附。 包装材料及分类 1.直接接触药品的包装材料 容器、盖子、塞子等。 2.分 类 金属、玻璃、橡胶、塑料等。 包装材料 1.金 属 ①锡 化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。 ②铝 延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在20?m以上铝箔才具有较好的密封性。 包装材料 2.玻 璃 主要成分为SiO2，化学惰性，不易与药物和氧气作用。 但：①不耐酸碱；②剥落碎玻片； ③透光。 添加其他材料： 含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。 包装材料 3.塑 料 包括聚氯乙烯（PVC）、聚乙烯（PE）