(新药药理学)长期毒性试验.ppt

长期毒性试验 长期毒性试验 反复多次给药于动物，观察药物对动物的毒性反应，一般指连续给药14天以上 有些国家将长期毒性试验进一步分为 - 亚急性毒性试验（28d） - 亚慢性毒性试验（90d） - 慢性毒性试验（6m） 目的意义 预测受试物可能引起的临床不良反应 判断反复给药的毒性靶器官 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围 提示临床试验中需要重点检测的安全性指标 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考 基本内容和要求 ---- 动物 二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用犬(Beagle犬), 必要时用猴 急性毒性试验和长期毒性试验使用的动物最好同种同株 动物应写明供应单位及邮编，品系及生产合格证号 基本内容和要求 ---- 动物 大鼠6-8周龄，体重差异不超过平均体重的20％。3个月以上可选5-6周龄大鼠 Beagle犬4-12月龄，大动物则根据给药前生理生化指标测定把指标过高或过低的动物去掉 ♂♀各半 基本内容和要求 ---- 动物 3月，大鼠♂♀各10只/组 ≥3月，大鼠♂♀各20只/组 大动物6-8只/组（♂♀各半） 6月，考虑自然死亡数 基本内容和要求 ---- 饲养管理 饲养在取得动物试验合格证的动物房 饲料必须符合营养指标，足量供应 大鼠每笼不宜超过5只，犬宜单笼饲养 杂种犬要预先检疫、驱虫 有关问题3---饲养管理 大鼠饲养的营养指标 水分10％ 粗蛋白21% 粗纤维5% 钙0.8%～1.5% 磷0.4%～0.7% 基本内容和要求 ---- 给药途径 与临床给药途径一致 混入饲料或饮水中灌服时 保证受试药分布均匀 在配制饲料或溶于饮水后仍旧稳定 计量准确 临床iv 时, 大鼠给药周期＞1月，可用ip代替，im或sc应变换注射部位 注射剂要考虑溶液的pH、刺激性及渗透压等，以免造成注射局部损伤或坏死 基本内容和要求 ---- 给药途径 特殊情况下可改变给药途径 胆道给药溶解胆结石 肿瘤局部注射给药(肝瘤注射) 舌下给药 腔道给药(阴道、关节腔注射、硬膜或脊髓腔给药、滴耳药) 内病外治、穴位给药(肝脐贴药或其他穴位给药,)艾炙加中药 药酒治病、中药加烤电 雾化吸入 抗肝癌导向药物动脉注射 基本内容和要求 ---- 给药周期 　 Tab.　Correspond duration of clinical ad. with animal ad. clinical ad. duration　　　animal ad. duration 　　　　 1～3d 14d 1w 1m 4w 3m ≥1m 6m duration ≥3m ad. 6 day weekly(mon. to sat. ) 基本内容和要求 ---- 剂量及分组 三个给药组, 单位: mg(ml,IU) /kg 或 /m2 以不等浓度等容量给药 低剂量组--高于有效剂量，不出现毒性反应 中剂量组--产生轻微或中等度毒性反应 高剂量组--产生明显或严重的毒性反应，或个 别动物死亡 空白对照--溶媒或其它赋形剂，若溶媒或赋形 剂有毒性时则增加正常对照组 长毒剂量设计方法（1） 根据急性毒性LD50 －大鼠高、中、低三个剂量分别用1/10、 1/50、1/100 LD50 根据最大耐受量（MTD）推算 - 以MTD、1/3 MTD、1/10 MTD分别作为大鼠长毒的高、中、低剂量 长毒剂量设计方法（2） MBS（Metabolic Body Size）推算 －以最大有效浓度为低剂量，中、高剂量分别往上增加若干倍 拟用临床剂量ACD推算 - 低剂量为临床剂量10～20倍 - 中剂量为临床剂量30～50倍 - 高剂量为临床剂量50～100倍 长毒剂量设计方法（3） LD50 MTD MBS ACD 3m