(新药药理学)第五章 新药药效学研究.ppt

在生物医学中的选择应用 生理学研究 脑神经生理学，针麻、睡眠、体温调节和条件反射，及周围神经和中枢神经的联系。 疾病研究 诊断炭疽病，进行阿米巴痢疾，白血病、血液恶病质的研究。 药理学研究 猫血压恒定，血管壁坚韧，心搏力强，便于手术操作，能描绘完好的血压曲线， 疾病动物模型 用猫可制备很多疾病动物模型，如弓形体病、白化病、耳聋症、脊柱裂，病毒引起的营养不良、先天性心脏病等。 生物学解剖生理特征 杂食性动物， 性格温驯，易于调教， 喜群居，嗅觉灵敏， 有用吻突到处乱拱的习性，对外界温、湿度变化敏感， 心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要，骨骼发育以及矿物质代谢等都与人类的情况极其相似， 母源抗体不能通过胎盘屏障。初生仔猪体内缺少母源抗体，只能从初乳中获得。 小型猪(MINIATURE PIG) 主要品系/种群 1.中国实验用小型猪： 目前尚未肯定形成完全稳定的遗传性状。毛色黑色，巳在动脉粥样硬化、牙病防治、微粒植皮研究中取得良好的结果。 2.辛克莱小型猪，制作血友病动物模型的冯·温里布莱猪，用于糖尿病研究的乌克坦猪，以及聂布拉卡猪、德国戈廷根猪，广西巴马小型猪，版纳微型猪，日本用我国东北小体型黑猪培育成的欧米尼猪。 在生物医学中的应用 皮肤烧伤的研究：猪的皮肤与人非常相似，实验性烧伤研究的理想动物； 肿瘤研究：美洲辛克莱小型猪自发性皮肤黑色素瘤； 免疫学研究：猪的母源抗体只能通过初乳传给仔猪； 营养学研究：仔猪可广泛应用于儿科营养学研究； 心血管病研究：猪冠状动脉循环，高胆固醇食物的反应与人一样； 遗传疾病研究：如先天性红眼病，卟啉病、先天性小眼病、先天性淋巴水肿等遗传性疾病； 其他疾病研究：猪的病毒性胃肠炎，支原体关节炎，双白蛋白血症； 牙科研究； 外科手术方面研究。 人类疾病动物模型概念 人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。 人类疾病动物模型意义 避免了人体实验造成的风险和伦理问题； 利于研究发病率低，病程长的疾病； 可严格控制实验条件，排除复杂因素，深入研究疾病某专一问题，如年龄、性别、社会、文化经济等影响； 样品收集方便，结果分析容易； 比较人畜共患病病原体对人与动物病变的异同，更加全面了解疾病性质。 人类疾病动物模型分类： 按产生原因分： 1.自发性动物模型(spontaneous animal model) 2.诱发性动物模型(induced animal model) 3.基因工程动物模型(genetically engineering animal model) 自发性动物模型 定义：是取自动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。 种类：包括突变系的遗传疾病模型和近交系的肿瘤疾病模型。 优点：疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，应用价值很高。 缺点：来源较困难。 诱发性动物模型 定义：通过物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。 优点：能在短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，重复性好。 缺点：和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。 基因工程动物模型 目前主要是基因工程小鼠: (1)小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多(95%以上)，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。(2)小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。 分类： (1)转基因小鼠(transgenic mice） (2)基因敲除小鼠(gene knockout mice） (3)基因替换小鼠（gene knockin mice） 动物模型的设计原则 可比性 可重复性 可靠性 适用性和可控性 易行性和经济性 疾病动物模型的注意事项 没有一种动物模型能完全复制人类疾病，模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。 尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中； 动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接近于人的程度；不能盲目使用近交系动物： 查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是 否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力 物力的浪费； 例:动脉粥样硬化动物模型 模型的制作意义： 2006年11月30日根据世界卫生组织两位专家日前在新一期美国《科学公共图书馆·医学》网络期刊上公布的一项研究，从现在至2030年，心肌梗死、脑血管病、艾滋病和肺病将是导致人类死亡的4大主要疾病。 理想动脉粥样硬化模型应有的特点 病变及血浆蛋白改变与人类相似; 造模