(新药药理学)一般药理学.ppt

发展史 1968年，柏林药理学会议，Irwin S教授作《全面性检测评价》的重要报告——《系统性定量评价小鼠行为和生理状态的程序》 奠定了一般药理学发展的重要基础 发展史 1991年，日本厚生劳动省发布规定，要求新药必须进行一般药理学研究 日本健康和福利部同年颁布的《一般药理研究指南》中指出： 一般药理学的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用 发展史 1993年，我国卫生部颁布的《新药（西药）临床前研究指导原则汇编》，首次出现新药一般药理研究的指导原则 方法简单，未提及药物的次要新作用和不良反应的观察 新技术的应用 干细胞技术——获得具有心室细胞特性的心肌细胞——评价药物对心脏离子通道、生物电活性及心肌收缩等的影响 建立基于心脏离子通道活性、心室动作电位的数字模型 采用计算机模拟心脏由基因表达为细胞，再生长为整体器官 斑马鱼 基因与人类基因的相似度达到87% 胚胎是透明的，很容易观察到药物对其体内器官的影响 雌性斑马鱼可产卵200枚，胚胎在24小时内就可发育成形 斑马鱼 斑马鱼模式生物的使用正逐渐拓展和深入到生命体的多种系统 应用于小分子化合物的大规模新药筛选 我国斑马鱼相关研究还比较落后 国家斑马鱼模式动物南方中心和北方中心 * 中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统是维持生命的重要系统，安全药理学研究应以充分的指标来达到对这些系统的重点观察。三大系统的一般药理学研究中，心血管系统至少需观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等，并定性和定量评价给药后动物的自发活动、机体协调能力及与镇静药物的协同/拮抗作用，心血管系统中需观察对血压、心电图和心率的影响，呼吸系统中则至少需观察呼吸频率、节律及呼吸深度的影响。在以上指标出现变化时，应进行相应的体内或体外试验以进一步研究其变化。???? 有些资料中，中枢神经系统方面仅进行对一般状态的观察，未进行对自主活动的测定，或未进行机能协调运动和睡眠协同的影响试验，但是中枢神经系统是一个复杂的系统，仅以1至2个指标难以全面反映药物的影响，应尽可能多进行几个试验。有些资料中则观察了以上指标，但试验方法存在不合理之处，如自主活动未采用定量分析，而仅为直观描述。???? 心血管系统指标观察中常见的问题是心电图指标观察不全，仅提供2-3个指标，对心电图重要的指标有所疏漏（如QT间期），在这种情况下无法对心电图的影响进行评价；血压方面仅提供平均动脉压的数据，无法判断药物对收缩压和舒张压的影响。呼吸系统则有只观察呼吸频率而无呼吸节律者。而且有些资料中对于数据仅提供曲线图，对结果不进行数据分析。 * 如我们以甲磺酸西布曲明的安全药理研 究为“阳性对照”，发现多数研究仅作二、三项实验便 下定论某某药对中枢神经系统无明显影响，这是非 常草率的(表1)。即使用得最多的自发活动计数试 验也存在明显的设计不规范，如多数无阳性对照组 * 规范，报告结果千差万别，除去(1)无心电图观察的 外，有下列种种：(2)仅有结论，但未见测定指标，更 无数据；(3)有结论，列出较多观察指标，但无数据； (4)仅测定一、二项指标，未见测定数据，便下结论； (5)仅有少数报告，测定指标较全，且有仔细的数据 统计结果，得出可信的结果。 * 剂量设计过低是常见问题之一。有些一般药理学研究中，给药剂量等同于药效学剂量，甚至低于药效学试验剂量。这主要是受到以往认为一般药理学是药效学研究的延伸影响所造成。事实上，在1999年《中药新药药理毒理研究的技术要求》中已指出一般药理学低剂量应相当于药效学的有效剂量，中、高剂量自然需增加剂量。因一般药理学为安全性评价的一部分，它需要评价药物在治疗或治疗剂量以上剂量范围时所产生的不良作用，因此指导原则规定低剂量应相当于主要药效学的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。???? 剂量组过少也是剂量设计方面存在的一个常见问题。有些试验中仅设两个剂量组，甚至只设一个剂量组，因剂量组过少，难以观察到量效关系，因此新指导原则中指出至少应设三个剂量组。有些试验中甚至不设对照组，因而无法观察到给药所带来的变化。在一些情况下，可能需根据需要设置阳性药对照组。 * 部分申报资料中，对心血管和呼吸系统的影响试验采用大鼠或者猫进行，目前认为犬为观察心血管系统和呼吸系统的较佳动物。大鼠因动物小，且为啮齿类动物，不推荐采用其来观察心血管和呼吸系统的影响。近年来，猫为心血管系统试验中常用的动物之一，但由于现已将一般药理学研究的范畴，而目前的猫来源多为市售，动物来源、年龄不明，遗传背景不清，不符合安全性评价的要求。???? 动物数偏少也是一般药理学研究中的常见问题。有些研究中，一般药理学研究的动物数过少，如有试验不仅动物采用猫，而