(精编)【医学精品课件之抗生素】抗生素Antibiotics (133pages)教学课件.ppt

抗生素Antibiotics ;抗生素的作用机制 ;1.干扰细菌细胞壁合成;2. 损伤细菌细胞膜 ;抗生素按化学结构可分类：;第一节β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics);β-内酰胺类抗生素的基本结构： ;2. β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点;④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠， ⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。 ;3. β-内酰胺类抗生素的作用机理;细胞壁生物合成示意图;;4. β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制;5. 过敏反应;;二、青霉素类(Penocillins) ;青霉素N 青霉素K;青霉素 Benzylpenicillin;青霉素的化学性质及特点 ;碱性条件下 ;青霉素的前体药物;(二)、半合成青霉素;1. 耐酸青霉素; 阿度西林 非奈西林 丙匹西林 ;2. 耐酶青霉素;;甲氧西林 萘夫西林;; 苯唑西林系列;美西林 ;3. 广谱青霉素 ; 哌拉西林 阿帕西林 美洛西林 ;替莫西林 福米西林;阿莫西林　Amoxicillin;化学稳定性;各种糖类(葡萄糖和葡聚糖)和多元醇在碱性条件下均能加速其分解，发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮。因此不宜采用葡萄糖溶液作为稀释剂 ;(三)、青霉素的构效关系;3. 青霉素噻唑环上的羧基是基本活性基团,虽然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，当羧基被还原为醇时，失去抗菌活性。对其羧基可利用前药原理进行结构修饰，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。 4. 青霉烷酸分子中的三个手性碳的构型对其活性是至关重要的，但噻唑环上的二个甲基不是保持活性的必要基团。;(四)、半合成青霉素的方法;半合成青霉素的方法;3. DCC法 ;三、头孢菌素类(Cephalosporins);;头孢菌素稳定性;(二)、半合成头孢菌素的分类和其结构特征;第一代头孢菌素：;第一代头孢菌???虽耐青霉素酶，但不耐?-内酰胺酶，主要由于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 ;第二代头孢菌素;第二代头孢菌素的特点;第三代头孢菌素;头孢哌酮(Cefoperazone) 头孢克肟(Cefixime);头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil);第三代头孢菌素的特点;第三代头孢菌素在其侧链的化学结构上具有明显的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与?-内酰胺环接近，因此具有对多数?-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与?-内酰胺环距离较远，对?-内酰胺酶多不稳定性。 ;第四代头孢菌素;第四代头孢菌素的特点;头孢菌素类抗生素的结构改造;;(三)、半合成头菌素构效关系;③带有7-?为顺式-甲氧亚胺基-2-氨噻唑的侧链可提高对?-内酰胺酶的稳定性。并且由于增强了对革兰氏阴性菌外膜的渗透，从而扩大了抗菌谱。这主要由于发现引入肟后，甲氧基可占据靠?-内酰胺羰基的位置。阻止酶分子对?-内酰环的接近。而使药物具有耐酶、广谱的性质。 ④. 7位侧链肟型的甲氧基改变成羧基，可避免交叉过敏，如将头孢噻肟改造成头孢他啶，头孢克肟。口服后血药浓度高，持续时间长，具有良好的生物利用度。;⑤. 3位改造，如乙酰甲氧基被-CH3、-Cl等基团取代可增强抗菌活性，并改变药物在体内的吸收分布，对细胞的渗透性等药物代谢动力学性质。为了克服头孢菌素半衰期短，代谢不稳定，对β-内酰胺酶缺乏稳定的缺点，除在7-氨基上引入不同的酰基外。在3-甲基位置上以多种硫代杂环取代乙酰氧基。其硫代杂环的结构特征和理化性质，如环的大小、位置、杂原子的类型数目、芳香性和亲水性等均与其抗菌活性活性有关。用带有酸性功能基的杂环替代乙酰基，使蛋白结合力增强，在血浆中半衰期长，成为长效抗生素。;⑥. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，