疾病对药物作用.ppt

疾病对药物作用 的影响 在疾病状态下，人体敏感性和耐受性都会发生变化，致使药效学和药动学发生或多或少的改变。 因此，这些情况下不仅需要选用适当的药物，还需又针对性地采用适宜的剂量和疗程。 一、心衰对药效学和药动学的影响 1．药物吸收 (1)由于胃肠粘膜水肿，故药物吸收较差。 (2)心输出量减少，胃肠道血流量下降，影响药物吸收。 (3)胃排空时间延长，进入小肠时间推迟，影响药效 例如普鲁卡因酰胺正常人服药1h达峰，急性心肌梗塞时因泵功能减弱，口服给药2h之后才能检测到，达峰时间推迟到5h。 一、心衰对药效学和药动学的影响 2．药物分布 心衰时，表观分布容积（Vd）减少。 例如抗心律失常药“奎尼丁”心衰时Vd下降为常人的1/3，血药浓度明显高于正常人。而此时，机体自身调节机制作用，保证了心脑等重要脏器的血流灌注，血浓过高易出现中毒。 一、心衰对药效学和药动学的影响 3．药物清除 心衰时，肾脏血流量减少最显著，其次是皮肤及肝脏，当重度心衰时，肾小球滤过率减少30～50%，排泄功能减退。右心功能不全时，肝淤血性肿大，且动脉灌流不足而呈脂肪变性，致淤血性肝硬变，使得肝血流量减少，对肝脏高萃取（萃取率＞70%）的药物影响较为明显。例如：利多卡因的血药浓度与心脏指数呈正相关。静脉应用50mg，在心脏指数正常者（2.51/min/m2）血药浓度为1.5μg/ml，而心脏指数低者血药浓度可达2.4μg/ml 。 一、心衰对药效学和药动学的影响 4．心衰时肝药酶活性降低 肝淤血引起肝内缺氧而致肝细胞坏死，影响代谢酶活性。 5．心衰时组织对药物的敏感性增强 急性心肌梗塞时，心肌对洋地黄的敏感性增强，极易中毒，尤其是发病最初24h内。故并发左心衰时宜首选减少前负荷的利尿药或吗啡。 二、药物与肝脏 肝脏是药物代谢最主要的器官。当急、慢性疾病影响肝脏的超微结构时，均可能明显影响某些药物在肝脏的代谢，特别是微粒体氧化酶最容易受损，影响一些药物的消除。 肝脏疾病时影响药物代谢的因素有： (1)肝细胞的丧失 (2)肝血流量的改变 各种原因（如病毒性肝炎、酒精中毒性肝硬化、心源性肝硬化等）引起的肝细胞坏死或纤维化改变，使得肝血窦的供血通路扭曲，只能依靠肝动脉的灌注，从而使门静脉压力升高，60%的门静脉血进入侧枝循环（食道下端静脉、胃底静脉及脐周静脉），逃脱了肝脏对药物的灭活，使药物的清除率下降，易产生不良反应。 (3)肝药酶的减少： 致使一些主要经肝脏代谢灭活的药物清除率下降，作用加强。 如肝脏疾病时，因机体对药物敏感性增强（如脑内BDZ结合位点数增加），应用巴比妥类、氯丙嗪、地西泮等药物可诱发肝性脑病；又如晚期肝病时肝糖原储量减少，服用降糖药可引起低血糖昏迷；又如，肝硬化病人β受体呈下调现象，故病人对β受体激动剂（如异丙肾）敏感性下降，致使其心率加快不明显。 (4)对药物分布的影响： ①腹水的产生使总体液容积增大，使Vd增加； ②血浆蛋白含量减少，使Pb减小，游离型药物增多，也使Vd增加。 三、药物与肾脏 （一）肾病时对药物吸收的影响 肾病时因有效肾单位减少，可影响需经肾脏处理的药物的吸收。 如：胃肠粘膜对钙的吸收需要有活化型1,25-二羟基维生素D3的参与，肾病时25-羟基维生素D3不能被转化成1,25-二羟基维生素D3，故影响了钙的吸收。 三、药物与肾脏 （二）肾病时对药物分布的影响 1.游离型药物浓度增加的情况：肾病时因代谢异常或排泄功能减退致使体内脂肪酸、芳香酸和肽类物质的积聚，这些物质可将药物从蛋白结合部位置换下来，使Pb减小，游离型药物增加。常见酸性药物如：青霉素类、头孢菌素类、NSAIDs、磺胺类、磺酰脲类、香豆素类等；碱性药物如：地西泮、吗啡等。 三、药物与肾脏 2.游离药物浓度不变，总浓度减小的情况： 因肾功能减退时Pb减小，游离浓度增加，而消除不受影响，因此药物清除加快，当达稳态时，游离药物浓度与正常肾功能者无差别，但总浓度降低。 如苯妥英钠在尿毒症患者体内稳态浓度仅为非尿毒症者的1/2-1/3，因此常以正常状态下稳态血药浓度的1/2或2/3作为判断肾损伤的标准值。 3.Vd改变： 减小者如地高辛（原因不明）；增加者如苯妥英钠、呋塞米。 三、药物与肾脏 （三）肾病时对药物代谢的影响 肾脏是体内仅次于肝脏的代谢器官，在近侧肾小管含较高水平的葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶以及P450混合功能氧化酶系，可以代谢蛋白质或使某些原形药物或代谢产物发生结合反应，如50%吗啡，20%呋塞米。 三、药物与肾脏 （四）肾病时对药物排泄的影响 排泄是药物从机体内消除的主要方式。原形药物或其活性代谢产物部分或完全经肾脏排泄。 1．药物经肾脏的排泄量取