[医药卫生]第十二章药物制剂的稳定性.ppt

药物制剂的稳定性 第十二章 药物制剂的稳定性（P292） 第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、顺应性。 意义：保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高经济效益 新药申请必须 研究药物制剂稳定性的任务 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施。 研究药物制剂稳定性的试验方法。 制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 1. A B 药物 分解物 反应速度——单位时间内 A 药物减少，分解的量(浓度)或单位时间内 B 物质增加的量。 负号代表 C0 药物的减少，无数字上的意义。 0级反应：zero-order reaction 反应速度与反应物A的浓度无关 K的单位：浓度*时间-1 积分： C-C0=-K(t-0) C = C0-Kt C = C0 - Kt 1级反应：first-order reaction 反应速度与反应物浓度c成正比 -dC/dt=KC K的单位：时间-１ lnC-lnC0=-K(t-0) lnC=lnC0-Kt lgC=-Kt/2.303+lgC0 lgC=-Kt/2.303+lgC0 ２级反应：second-order reaction 反应速度与反应物浓度Ｃ的平方成正比 药动学相关公式 药动学相关公式 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 （一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式 （二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。 一、水解 药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （一）酯类药物的水解 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品 （二）酰胺类药物的水解 氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。 有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味。 （一）酚类药物 具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 （二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。 三、其它反应 （一）异构化 光学异构化和几何异构二种。 光学异构化 外消旋化作用(左旋肾上腺素、左旋莨菪碱) 差向异构（四环素、毛果芸香碱、麦角新碱） 几何异构化 维生素A （二）聚合 两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 氨苄青霉素浓的水溶液 噻替派 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素 （一）pH的影响 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] 式中，k0—参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-—H+和OH-离子的催化速度常数。 在pH很低时，主要是酸催化，上式可表示为： lgk = lgkH+ ? pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。 设Kw为水的离子积即Kw=[H+][OH-]，在pH较高时得： lgk = lgkOH- +