08药化 抗生素.pptVIP

抗生素 某些微生物的代谢产物或合成的类似物－在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活－对宿主不会产生严重的毒性 应用1 抑制病原菌的生长–用于治疗细菌感染性疾病2 具有抗肿瘤活性–用于肿瘤的化学治疗3 免疫抑制和刺激植物生长作用－抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面 来源 生物合成（发酵） 化学全合成 半合成方法 增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力、改变给药途径 抗生素分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂 多种分类方法－产生菌－抗菌谱－化学结构 抗生素杀菌作用的主要机制 细菌对抗生素的耐药机制 使抗生素分解或失去活性 使靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞 第一节　β-内酰胺抗生素β-Lactam Antibiotics β-内酰胺环 四元环张力较大 化学性质不稳定－易发生开环导致失活 生物活性的必需基团－β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用－抑制细菌的生长 β-内酰胺抗生素的分类 经典 青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 非经典 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypenam） 单环的β-内酰胺（Monobactam） 青霉素 Benzylpenicillin?苄青霉素、青霉素G（Penicillin G）、盘尼西林 （2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 结构特征 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 二个环的张力都比较大 易受亲核或亲电试剂进攻，使β－内酰胺环破裂－环中羰基和氮的孤对电子不能共轭－来自细菌则产生药效－来自其它情况则导致失效 性状 有机酸（pKa 2.65～2.70） 不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）－常用钠盐或钾盐 水溶液在室温下不稳定－用粉针，注射前新鲜配制 稳定性问题 1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 4，胺和醇 强酸条件－青霉酸＋青霉醛（酸） 弱酸条件－青霉胺＋青霉醛 碱性条件或酶－青霉胺＋青霉醛 胺和醇 条件 胺和醇向β-内酰胺环进攻－生成青霉酰胺和青霉酸酯 注射给药 不能经口服给药–胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解–失去活性 只能注射给药 选择性 哺乳动物细胞无细胞壁 细菌细胞有细胞壁－G+的细胞壁粘肽含量比G-高－Benzylpenicillin对G+的活性比较高 吸收和排出 注射给药后，能被快速吸收，同时很快以游离酸的形式经肾脏排出 延长作用时间的方法 与丙磺舒合用－降低Benzylpenicillin的排泄速度 与分子量大的制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间－普鲁卡因青霉素 羧基酯化－在体内缓慢释放Benzylpenicillin 临床应用 用于G+引起的全身或严重的局部感染－如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌 过敏反应－某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡－在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用 过敏原 外源性过敏原－蛋白多肽类杂质－生物合成时带入（残留量） 内源性过敏原--高分子聚合物－可能来自于生产，贮存和使用过程β-内酰胺环开环、聚合 交叉过敏 β-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应－过敏原的抗原决定簇青霉噻唑基－不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基 青霉素的缺点 对酸不稳定－只能注射给药，不能口服 抗菌谱比较狭窄－对G+效果比对G-的效果好 耐药性 有严重的过敏性反应 半合成青霉素 自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展－口服的耐酸青霉素－广谱的青霉素：G+，G-－耐酶的青霉素 小结 重点药物－青霉素 青霉素类的结构特点 半合成青霉素 青霉素的构效关系 头孢菌素 ?Cephalosporin C 结构特点 母核－四元的β?内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链－α-氨基己二酸单酰胺 结构特征分析 稳定性 1）：Cephalosporins比Penicillins更稳定－“四元环骈六元环”的环张力较小－C－2，C－3的双键可与N-1的未共用电子对共轭 稳定性 2）C－３位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团－C－2，3间的双键及β?内酰胺环成较大的共轭体系－易接受亲核试剂对β?内酰胺羰基的进攻－C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β?内酰胺环开环－Cephalosporins失活 提高稳定性的方法 C－7位侧链 C－3位取代基 过敏反应 比Penicillins过敏反应发生