走进恩度知识讲稿.ppt

抗血管生成治疗及恩度;Folkman,J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication. N.Engl. J.Med. 1971. 285：1182-1186.;“抗血管生成疗法”示意图; 2003 年度世界十大科技突破 —— 引自美国《科学》杂志 ;血管生成的双向调节机制;内源性促／抗血管生成因子;抗血管生成治疗的策略;抗血管生成治疗目前已经成为肿瘤治疗中最引人瞩目的热点领域之一。 经过近30年的探索，近年来已经有几十种新生血管抑制剂药物进入 I、II、III 期临床研究，其中最引人注目的便是目前发现的最广谱的血管生成抑制剂 Endostatin(ES)。 ;内皮抑素 Endostatin 的发现;O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.;;内皮抑素的作用机理 (一);干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号传导通路。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制 VEGF 介导的内皮细胞迁移和血管生成。 ; 基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，Endostatin 能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152.; Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196; Endostatin 能抑制 Wnt 信号通路，促进 b-catenin 的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S 期的比例引起细胞周期停滞。 Hanai JI, et al. JCB, 2002, 158(3):529-539.;对内皮细胞凋亡的影响： ES 的促内皮细胞凋亡作用可能与诱导酪氨酸激酶活性,抑制 bcl-2 、bcl-xl 和bad 表达有关, 而没有改变 bax、p53 、cdc-5A、p38 MAPK 的基因表达。 ES 还能破坏微丝的完整性抑制内皮细胞的运动,诱导内皮细胞凋亡,最终抑制肿瘤的生长;Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.; Endostatin能下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用。 ;Endostatin inhibits 65 different tumor types and modifies 12% of the human genome to downregulate pathological angiogenesis without side-effects. (抑制65种肿瘤生长，影响占人类基因组12％的与血管生成相关的基因发挥抗血管生成作用) In humans, endostatin has virtually no toxicity and has revealed no resistance even when it has been administered to patients every day for up to 3.5 years without interruption. (国外有患者连续应用endostatin超过3.5年) Endostatin, therefore, represents a model of a broad spectrum angiogenesis inhibitor that in the future could be a platform anti-cancer agent for coadministration with other therapies. ; Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度