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粒细胞集落刺激因子促进血管新生及损伤修复的研究进展 ?5O?中华损伤与修复杂志(电子版)2009年第4卷第2期ChinJInjuryRepairandWoundHealing(ElectronicEdition).Aoril2009.Vo14.No.2 粒细胞集落刺激因子促进血管新生及损伤修复的研究进展 王君汪虹刘海平杨华 粒细胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulating factor,G.CSF)首先发现于1980年,Mtcalf等在研究中 发现内毒素处理过的小鼠血清或者条件培养其中的一 种成分具有诱导小鼠骨髓单核细胞白血病细胞集落分 化的功能.他们进一步纯化得到这种物质,将其命 名为粒细胞一巨噬细胞分化因子(granuloycyte. macrophagedifferentiaitonfactor,GMDF),此后的 研究发现GMDF能够在体外选择性地刺激造血前体细 胞分化为粒细胞集落,因此将其改称为G.CSF,此名沿 用至今.目前的研究主要是将粒细胞集落刺激因子作 为临床最常用的骨髓干细胞动员剂,动员干细胞向不 同的方向分化,以达到临床治疗的目的.本文就G. CSF在促进血管新生及损伤修复方面的研究进展作一 综述. 一 ,G.CSF的来源 1.造血细胞 能够分泌G—CSF的细胞有很多,最早发现其主要 来源于造血细胞中的单核巨嗜细胞系.正常状态下, 人体血清中G.CSF含量较低(lt;lO0pg/m1),GCSF在对 静止状态下粒细胞生成的作用并非不可或缺.而在应 激状态下,血清G.CSF水平上升,甚至可超过2000 pg/ml.许多因子能够刺激单核.巨噬细胞G.CSF的表 达和/一或分泌,其中包括LPS,TNF.仅,INF., TPA,GM.CSF,IL.1,IL.3和IL.4. 2.非造血细胞 非造血细胞也存在G.CSF及其受体的表达.其中 正常细胞包括:血管内皮细胞,成纤维细胞,间皮细 胞,血小板和胎盘绒毛核心细胞等.1977年Asano等 报道了第一例能产生G.CSF的肺癌.此后,陆续有 报道多种恶性肿瘤能分泌G.CSF,从肝细胞瘤,鳞状上 皮细胞癌,黑素瘤,间皮瘤,恶性肉瘤,神经胶质瘤 和膀胱癌等获得的细胞系也能够在体外持续分泌G. CSF. 二,G.CSF的结构 G.CSF是一个由l74个氨基酸残基组成的分子质 量为19.6xl0的糖蛋白,其基因位于l7号染色体 q21～22.天然形式的G.CSF由4个单环通过氨基酸环 相连,此结构对维持分子的三维结构很重要.G.CSF 基金项目:国家自然科学基金资助项目;云南 省科技计划项目(2007C247M) 作者单位:650101昆明医学院第二附属医院烧伤科 通讯作者:汪虹E—mail:whkunming63lO15sina@.corn ? 综述? 蛋白在苏氨酸l330(Thr1330).糖基化,可避免分子聚 集. 三,G.CSF受体结构 G.CSF受体(G—CSFreceptor,G.CSFR)是由813个氨 基酸残基组成,具有典型1型细胞因子受体家族结构 的跨膜蛋白.G.CSFR由1号染色体p35～p34.1的单个 基因编码,与小鼠(编码812个氨基酸)G.CSFR在核酸 水平有72.5%同源性,在氨基酸水平有62.5%同源性. G.CSFR由胞外区,胞质区和跨膜区组成,胞外区包 括N.端免疫球蛋白区和三个另外的纤维连接蛋白Ⅲ重 复区.G—CSF受体分布于中性粒细胞及前体细胞,未 分化的造血干细胞表达G—CSFR.其他的细胞类型, 包括内皮细胞,胎盘滋养层细胞,活性T淋巴细胞表 达有功能的G.CSFR,许多非造血系统肿瘤细胞也表 达G.CSFR. 四,G.CSF信号传导途径 1.主要的信号传导途径 一 般认为,Jak.Statj~径是G—CSF信号传递的主要 途径.G.CSFR是跨膜的受体蛋白,包含具有酪氨酶 活性的胞内结构域,当G.CSF与其受体结合后,诱导 Jak家族蛋白的酪氨酸磷酸化,包括JAK1,JAK2, JAK3.Jak家族中,JakI是G—CSF主要的途径信号蛋 白.活化后的Jak能够使G.CSFR胞内段的酪氨酸残基 磷酸化,从而召集Stat家族蛋白,包括Statl,Stat3, Stat5.Stat家族中,Stat3是G.CSF主要的途径信号蛋 白.Stat被Jak磷酸化后,进人细胞核,与目的基因的 启动区结合,启动效应蛋白的表达.G—CSFflg调节凋亡 抑制因子.凋亡抑制因子lAP家族蛋白在人类粒细胞 中有表达,包括clAP1,clAP2,X.1inkedIAP(XIAP), G.CSF可通过Jak2.Stat3途径诱导细胞凋亡抑制蛋白 cIAP2的上调.其他受G—CSF调控的凋亡抑制因子包 括s