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基质金属蛋白酶及其抑制剂与骨肉瘤 ? 242? ? 综述? 中国骨肿瘤骨病2006年8月第5卷第4期ChinJBoneTumoramp;BoneDisease,August2006,Vol5,No.4 基质金属蛋白酶及其抑制剂与骨肉瘤 徐润冰邵增务熊晓芊廖翔 骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的恶性骨肿 瘤,因生长较快和早期发生远处转移尤其是肺转 移而预后不良.多种实体肿瘤中基质金属蛋白酶 (MMPs)表达增强,MMPs/TIMPs平衡紊乱有 助于加强蛋白水解活性,在骨肉瘤中起重要作 用. MMPs及其组织抑制剂TIMPS MMPs是锌依赖性的中性肽链内切酶家族, 主要有5种,其中与人骨肉瘤关系密切的是明胶酶 (MMP一2,MMP一9),近来Uchibori等¨发现MMP一 2,MMP一9和MT—MMP一1的过表达与骨肉瘤患者 的预后不良有关.基质金属蛋白酶在多种疾病过 程中起重要作用,如肿瘤生长,侵袭转移及关节 炎等.最初MMPs只是被认为破坏细胞外基质 (ECM)环境结构完整性,但后来证明功能复杂【2]. TIMPs是4种内源性MMPs抑制剂(TIMP一 1,一2,一3和一4),其通过抑制MMPs活性形式及活 化过程而施加双重影响.与活性锌结合位点形成 非共价键而抑制MMPs家族成员的酶活性(MT一 1MMP例外)】.如TIMP一1优先结合MMP一9酶 原,而TIMP一2对MMP一2酶原有高度亲和力【4】. MMPs除由TIMPs特异调节和酶原激活外,还被 转录及非特异性蛋白酶抑制剂如o【2巨球蛋白和 o【-抗蛋白酶调控.Wang等发现在人骨肉瘤 MG63细胞系中TIMP一1和TIMP一2可以两种不同 途径激活Ras来间接刺激细胞生长,而Ras参与 细胞生长调控. MMPsTIMPs和肿瘤的关系 肿瘤侵袭,生长及转移包括肿瘤细胞增殖, ECM的蛋白水解消化,细胞迁移通过基底膜进入 循环系统及转移灶的生长.MMPs可能参加了 作者单位:430022武汉市,华中科技大学同济医学院附 属协和医院骨科 以上过程,作用为促进细胞生长存活,释放一些 生长因子的膜结合前体(例如TGF—o【,IGF),并 作用于整合素和其他细胞外基质成分间接促进细 胞存活【81. 对不同类型肿瘤研究,MMPs和肿瘤之间两 种直接联系已明确:MMPs表达和肿瘤分级或 侵袭性之间有关联,MMP和复发或转移风险相 关【9】.在所有人类肿瘤中,均发现患者组织,血 清或尿液中MMPs表达和活性增强,并和侵袭力 及预后不良相关,这些都支持MMPs在人类肿瘤 增殖中有重要作用.尽管有少数报告似乎表明 MMPs表达与更为良好的预后有关联,但总体而 言与肿瘤患者的预后呈负相关【l们.如肺,结肠,乳 腺和胰腺癌中,临床证据显示在这些肿瘤中预后 不良和MMPs过表达有关.一般来说,明胶酶是 恶性组织中连续表达最明显的两种MMP,因此与 肿瘤侵袭性,转移潜力及预后不良相关…】. TIMPs具有多种生物功能,TIMPs表达和较 弱的肿瘤侵袭行为及良好预后相关【4】.TIMP一3在 裸鼠黑色素瘤衍生的皮下肿瘤中过表达可以减少 MMPs的活性,降低血管密度,促进凋亡及显着 减少肿瘤生长.在并列对照研究中TIMP一3过表 达比P53过表达明显要好】,该研究使用单种 TIMP治疗有效,为肿瘤临床上的基因治疗带来 了希望. MMPs和TIMPs在骨肉瘤中作用 研究者就MMPs和TIMPs在一系列人骨肉瘤 细胞系,裸鼠移植瘤,活检组织中的表达展开研 究,试图对骨肉瘤中牵涉到的基质降解进行深入 探讨. Harisi等¨伽将人骨肉瘤细胞系OSCORT移至 含ECM的三维凝胶培养基中,发现MMP一9的表 达增强.通过酶谱法检测人骨肉瘤细胞系(OHS, KPDX,U2OS及SaOS)在培养基中均分泌MMP一 2,将体外骨肉瘤细胞系侵袭力和明胶酶活性相 2006年8月第5卷第4期ChinJBoneTumoramp;BoneDisease,Au~ust2006,Vol5,No.4 比,显示侵袭力最强细胞系分泌最高水平的 MMP一2和MMP一9【l.在该研究的细胞系中只有 U20S分泌MMP一9,结果Transwell室测定也表 现出最强侵袭力【l引.在一项13例儿童骨肉瘤的研 究中,化疗前大多数骨肉瘤细胞中均可检测到 MMP一9,而在治疗之后染色阳性细胞减少.此外 免疫组化分析人骨肉瘤活检组织显示MMP一9在 骨肉瘤增殖中较MMP一2有更明显的作用[51. 几乎所有人骨肉瘤细胞系的裸鼠移植瘤均表 达MMP一2mRNA.此外MMP一2的生物活性剂 MT1一MMPmRNA在大部分的移植瘤中均可找 到.而MMP一9在部分移植瘤中不能被检测到,低 水平的MMP一1mRNA在12例中有2例可以被检 测到.大多数移植瘤T