Incretin类药物治疗糖尿病之实证.pptVIP

Incretin類藥物治療糖尿病之實證 國立成功大學醫學院附設醫院 內科部內分泌新陳代謝科 吳達仁 醫師 UKPDS 研究中每年治療產生之低血糖症事件 腸胰島軸( Enteroinsular Axis) 來自腸道的荷爾蒙會加強葡萄糖依賴性胰島素的分泌，稱incretin 效果。 Incretin 效果解釋了50%左右的餐後胰島素的分泌量。 incretin效果至少有兩種： glucose dependent insulinotropic polypeptide, (or gastric inhibitory polypeptide) 簡稱 GIP Glucagon-like peptide-1 簡稱 GLP-1。 研究發現第2型糖尿病人餐後誘發的GLP-1分泌，呈現有輕度但有意義的減少。較低的GLP-1血清濃度造成了第2型糖尿病人較差的incretin效應。 GLP-1之胰島生理功能 GLP-1刺激胰島素分泌 : ?細胞上具有GIP 和GLP-1接受體。當ligand 結合活化incretin接受體後，增加了cAMP產生以及protein kinase A(PKA)磷酸化作用( phosphorylation)，抑制KATP通道以及活化鈣離子通道而刺激胰島素的釋放。 GLP-1也可以增加 GLUT-2和glucokinase 的表現，以促進胰島素的分泌。 GLP-1 減緩胰島?細胞死亡凋零( apoptosis) 減少核濃染( nuclear condensation) 和細胞片段化( fragmentation) 減少capspase-3酶的表現；增加蛋白質bcl-2的表現 GLP-1增加胰島細胞量 : GLP-1誘導細胞生長增生與促進胰管組織分化成胰島素分泌細胞。 在部分切除胰臟的糖尿病鼠，streptozocin 處理過的新生兒糖尿病鼠( Wistar rats)，或Zucker 糖尿病肥鼠用GLP-1受體激動劑治療發現可以增加胰臟內分泌細胞質量與高血糖改善。 GLP-1抑制昇糖素分泌。 GLP-1之胰臟外效應(Extrapancreatic effects) GLP-1會使胃鬆弛，延遲胃排空，並抑制壓力蠕動波，允許一個較大的胃容積，但不會有消化不良的症狀。在糖尿病患者以及非糖尿病患者都會減緩飯後血糖上升。 在中樞神經系統存在GLP-1的結合位置。當將GLP-1打入老鼠腦室( intracerebroventricular injection) 後，會減少老鼠對食物攝取。 最近在動物與人的研究顯示GLP-1 可以利鈉、降血壓、增加心肌葡萄糖攝取、防範心肌於缺血/再灌流(ischemia/reperfusion)過程中之傷害、與改善內皮細胞功能等作用。GLP-1在心血管系統可能扮演著多重保護的角色。 Incretins 類藥物的發展 GLP-1受體激動劑 天然GLP-1受體激動劑( native GLP-1 receptor agonist) Exenatide (Byetta) GLP-1類似物 (GLP-1 analogues) NN2211 ( NovoNordisk company (Copenhagen, Denmark) LY307161 (Eli Lilly Company (Indianapolis,Indiana,USA) CJC-1131 (ConjuChem company (Montreal,Canada)。 DPP IV抑制劑 (DPP IV inhibitor) Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Changes in Cardiovascular Risk Parameters in in a Cohort of 265 Subjects Who Treated With Exenatide for 82 Weeks Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled T2DM: a randomized trial OBJECTIVE: To compare effects of exenatide and insulin glargine on glycemic control in patients with T2DM that is suboptimally controlled with metformin and a sulfonylurea. DESIGN: 26-week multicenter, open-label, randomized, controlled trial. 82 outpati