第三章 生物转化和影响因素.ppt

二、硫酸结合 外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化合物可与硫酸结合，形成硫酸酯。 内源性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经过ATP的活化，成为3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见。 外来化合物的代谢转化主要反应已如上述。 在一般情况下，外来化合物的生物转化过程并不只限于一种反应，不同反应可先后进行。 例如，先进行氧化、还原、水解反应，再进行结合反应。也可能在某种组织器官中发生一种反应，再在另一组织器官进行另一种反应。探讨外来化合物的转化过程时，必须全面考虑。 代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。 遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。 第四节 影响生物转化的因素 一、毒物本身的影响 二、种属和个体差异的影响 三、年龄及性别的影响 四、营养状况的影响 2.毒物对代谢酶的诱导作用 有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱导。 凡具有诱导效应的化合物称为诱导物。 诱导的结果可促进其他外来化合物的生物转化过程，使其增强或加速。 在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面内质网增生、酶活力增强以及对其他化合物代谢转化的促进等均与诱导有关。 3.毒物的代谢饱和状态 一种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响，并因此影响其毒性作用。 例如，溴化苯在体内首先转化成具有肝毒性的溴化苯氧化物，如果输入剂量较小，约有75%的溴化苯氧化物可转变为谷胱甘肽结合物，并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出；但如果输入剂量较大，则仅有45%可按上述形式排出。当剂量过大时，因谷胱甘肽的不足，甚至出现谷胱甘肽的耗竭，结合反应有所降低，因而未经结合的溴苯环氧化物与DNA或RNA以及蛋白质的反应增强，呈现毒性作用 二、种属和个体差异 同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有很大的差异。 例如苯胺在小鼠体内的生物半减期为35min，狗为167min。安替比林在大鼠体内的生物半减期为140min，人为600min。 同一化合物在不同物种体内的代谢情况可以完全不同。 N-2-乙酰胺基芴(AAF)在大鼠、小鼠和狗体内可进行N-羟基化，并再与硫酸结合为硫酸酯，呈现强烈致癌作用；而在豚鼠体内一般不发生N-羟基化，因此不能合结合成为硫酸酯，也无致癌作用或极弱。 外来化合物在体内生物转化过程的个体差异还表现在某些参与代谢的酶类在各个体中的活力。 例如，芳烃羟化酶（AHH）可使芳香烃类化合物羟基化，并产生致癌活性，其活力在个体之间存在明显的差异。在吸烟量相同的情况下，AHH活力较高的人，患肺癌的危险度比活力低的人高36倍；体内AHH具有中等活力的人，患肺癌的危险度比活力低的人高16倍。 基础是遗传因素。 三、年龄及性别的影响 年龄对外来化合物代谢转化过程的影响，表现在肝微粒体酶功能在刚出生和未成年机体尚未发育成熟，老年后开始衰退，其功能皆低于成年，对外来化合物的代谢及解毒功能较弱。 动物发育的不同途径，某些脏器、酶系等功能发育并不相同。新生动物中枢神经系统发育还不完全，因此对神经毒就不敏感。 有些化合物毒性反应存在性别差异。在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化合物毒性敏感。 也有个别例外。 化合物毒性在性别上的差别可能主要与性激素有关。 四、营养状况的影响 合理的营养对于维持机体健康、正常生理状况十分重要。营养不足或失调将影响化合物对动物的毒性。 膳食中蛋白质的质与量不足，将影响一系列酶的生物合成或活性，从而改变了化合物在体内的代谢速率，或可出现异常的毒性反应。 膳食中如缺乏维生素A、维生素C、维生素B1、磷脂等，一般也可以使得化合物毒性改变。 因维生素A可影响内质网的结构，使混合功能酶活性受损。维生素C可参与细胞色素P-450的功能过程；维生素B2是黄酶素的辅基；磷脂是生物膜的重要组成部分。 试验动物缺乏营养 主要通过对有机体代谢活力的影响来表现。 改变某些矿物质的摄入也明显影响代谢情况。 第三节 第二阶段反应 又称为结合作用。 是进入机体的外来化合物在代谢过程当中与某些其他内源性化合物或基团发生的生物合成反应。 特别是外来有机化合物及其含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢产物最易发生。 外来化合物及其代谢物与体内某些内源性化合物或基团结合所形成的产物称为结合物。 第三节 第二阶段反应 第二阶段反应中，毒