骨关节炎发病机制学习研究进展.pptVIP

5.1.1 异常力学刺激对软骨基质的影响 超生理限度的异常应力作用于软骨时，使 胶原纤维网架松弛，超微结构破坏，胶原纤维 断裂而发生软骨退变。 5.1.2 异常力学刺激对软骨细胞的影响 低压应力导致软骨细胞的功能下降； 高压应力导致软骨细胞功能代偿性增强； 过度应力使软骨细胞表型改变，导致蛋 白多糖代谢异常。 5.1.3 异常力学对软骨下骨的影响 研究表明：压力性静水压能降低成骨指 数，而具有维护软骨的作用； 张力性静水压则增加成骨指数，而具有诱 发软骨变性，破坏和促进骨化的作用。 5.2 OA的生物学机制 当力学刺激作用于关节软骨时，软骨细胞 将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活 动。 力学信号转化成生物学信号，一般有四种 途径： （1）核转录因子信号传导 （2）整合素途径 （3）Ca 途径 （4）MAPK途径 5.2.1 基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）失衡 （1）基质金属蛋白酶（MMPs） MMPs在软骨基质大分子降解中起有重要作用； MMP-1（胶原酶-1）可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原， Ⅲ型最有效； MMP- 8（胶原酶-2）降解Ⅱ型胶原较强，但认 识有分歧； MMP- 13（胶原酶-3）是已知Ⅱ型胶原最强的降 解酶。对蛋白多糖也具较强降解作用。 生理条件下，胶原酶生物活性受激动剂 和抑制剂（TIMP）调控。OA时，关节软骨和 滑液中TIMPs和MMPs失衡，TIMPs缺乏，引起 MMPs活性升高，从而有利于MMPs发挥基质降 解作用。 5.2.2 分解性细胞因子和合成性细胞因子失衡 维持软骨完整性有赖于分解代谢和合成代 谢的动态平衡。 分解性细胞因子诱导蛋白酶合成，增加软 骨基质降解，导致蛋白多糖丢失； 合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基 质金属蛋白酶组织抑制剂，拮抗分解性因子的 效应。 软骨基质的正常结构与功能依赖于合 成代谢和分解代谢的平衡，此平衡是通过 细胞因子来调控的。 （1）促进基质合成，抑制分解的细胞因子 1）胰岛素样生长因子（IGF） IGF-1可促进软骨细胞DNA合成，细胞分 化增殖和提高细胞成熟度。研究表明IGF增高 程度与软骨损害程度密切相关，认为IGF在促 进软骨修复方面起有重要作用。 2）转化生长因子（TGF） TGF-β促进软骨细胞有丝分裂，拮抗 1L-I和TNF-α,刺激软骨细胞合成胶原。研 究认为TGF-β在OA骨赘形成和滑膜增生中 起有重要作用。 （2）抑制基质合成、促进分解的细胞因子 1）白介素-1（1L-1） 1L-1对骨关节炎的影响是多靶点的。干扰 软骨细胞正常代谢，诱导软骨细胞凋亡，抑制 软骨细胞增殖；降解软骨基质；参与滑膜炎、 刺激滑膜增生，产生胶原酶及前列腺素E2（PGE2） OA时，1L-1受体拮抗剂（1L-1Ra）相对减 少，不能充分抑制1L-1的过度反应，成为软骨 降解的重要原因之一。 2）肿瘤坏死因子-α（TNF-α） TNF-α的作用机制类似IL-1，通过增 加MMPs活性来抑制基质中糖蛋白和胶原的合 成，加速软骨基质的降解。 实验表明： ① IL-1的效力是TNF-α的100-1000倍。 ② 二者联用有协同作用，同时向关节腔 内注射时，对软骨的破坏作用强于其中任何一 种单独应用。 ③ 二者除了对分解代谢有效应外，也对 软骨细胞合成代谢有作用。单独或联合应用， 能抑制蛋白聚糖和Ⅱ型胶原的合成。 5.2.3 一氧化氮（NO）与自由基损伤 （1）一氧化氮 一氧化氮（NO）作为生物体内一种结构简 单的多功能生物信息分子，在人体正常功能和 许多疾病的发生发展（NO主要通过两种途径引 起组织损伤）中起有重要作用。 研究证明： 过量的NO可抑制软骨细胞合成软骨基质， 增加Ⅱ型胶原裂解；诱导细胞凋亡，抑制软骨 细胞增殖。 在骨关节炎中，软骨细胞诱发型一氧化氮 合酶（iNOS）表达上调，导致NO生成增加。进 一步研究表明，抑制iNOS，可以减慢实验性OA 的进程，提示NO介导了骨关节炎的发生与发展。 （2）氧自由基 氧自由基是在参与各种生物代谢过程中未 被完全还原而产生的一系列不稳定的原子、离 子、原子团和分子。主要包括超氧阴离子O2-、 单线态氧、氢自由基等。 在生理情况下，由于机体具有强大的自由