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尼古丁对全身及口腔牙周组织病理作用研究 　　[摘 要] 在烟草的毒性物质中，尼古丁是主要成分。作为烟草的活性成分，尼古丁可对全身多系统产生病理性危害作用。流行病学调查表明，吸烟可影响子代牙齿发育，并且是牙周病尤其是重度牙周炎的高危因素。本文通过文献回顾，旨在探讨α7nAChR在吸烟与牙周病发生发展过程中的可能作用和尼古丁对牙周炎发生发展的影响。同时提出未来研究的可能方向及临床应用。 　　[关键词] 尼古丁；牙胚发育；牙周炎；α7乙酰胆碱受体 　　在烟草的毒性物质中，烟碱是其主要成分，即尼古丁，为生物碱。是一种对中枢神经少量时有兴奋作用而大量时有抑制作用的有效成分[1]，尼古丁除作用于大脑外，还可放松骨骼肌肉，影响心血管系统和内分泌系统。流行病学调查还表明，吸烟可影响子代牙齿发育，并且是牙周病尤其是重度牙周炎的高危因素。 　　1 尼古丁与牙胚发育 　???早在95年，就有学者发现吸烟的妊娠妇女其子女的第一恒磨牙有减小的趋势，恒切牙近远中距离亦减小[2]。在临床流行病学调查中发现，双亲都吸烟者，儿童的牙齿年龄与实际年龄差别最大，约35%的牙齿发育迟缓。受影响最多的是上颌第二前磨牙，受影响最少的是切牙。一项大鼠动物实验提示，尼古丁可使牙胚体积减小，发育迟缓，细胞数减少，分化程度减弱。 　　尼古丁对牙胚发育影响可能机制的研究已经被越来越多的开展。选择牙乳头细胞为研究对象，发现尼古丁对人牙乳头间充质细胞有明显的抑制增殖作用，其抑制作用表现为对时间及剂量的依赖性，尼古丁由于抑制了牙乳头间充质细胞的增殖，可能造成对牙齿生长发育的影响[3]。进一步研究发现，尼古丁抑制了人牙乳头间充质细胞和牙胚细胞BMP的合成，因而在一定程度上抑制了该类细胞的分化。 　　碱性磷酸酶活性是一种较为肯定的参与促进细胞和组织分化、矿化的酶类。ALP既是参与骨和牙齿等硬组织形成、代谢、再生的重要物质，而且可能是细胞分化和向骨组织转化的先决条件。研究发现，尼古丁硫酸盐在3、5、7d的培养期内对人牙乳头间充质细胞ALP活性都有抑制作用.且表现出对浓度的依赖性。尼古丁可能通过对ALP活性的抑制作用，抑制了该细胞的分化、矿化或者说尼古丁对牙乳头问充质细胞ALP活性的抑制作用体现在它对该细胞分化和矿化的影响[4]。 　　近年来，随着生物化学及分子生物学的发展，首次发现鼠外胚间充质细胞存在nAChR，而尼古丁对外胚间充质细胞的作用可能是由nAChR介导的，nAChR可能介导了尼古丁对牙胚生长发育的影响，nAChR拮抗剂α-Bgt可阻断尼古丁的作用。除了外胚间充质细胞外，还发现尼古丁能够抑制成牙本质细胞的增殖，这种作用的分子信号传导机制可能为尼古丁与nAchR结合后使成牙本质细胞内Ca2+浓度明显增高，激活PKC等激酶的活性，使胞浆转录因子USF1被磷酸化而发生核转位，从而调控下游与细胞生长相关的基因表达，实现抑制细胞增殖[5]。 　　2 尼古丁与牙周炎 　　吸烟者较不吸烟者牙周炎的患病率高、病情重，且牙周治疗的预后较差。研究表明：吸烟与牙周袋形成、附着丧失、骨丧失、牙齿丧失有关。临床上常常可以观察到吸烟者上颌前牙区牙槽骨吸收更明显，提示吸烟对这一部分牙周组织产生了局部影响。吸烟者与非吸烟者下前牙和上颌前牙舌侧的探诊深度和附着水平差异最大[6]。 　　在早期，有学者通过研究发现不同浓度尼古丁作用于牙周膜细胞时，可使细胞胞浆内产生空泡，形态发生改变，并且对细胞的增殖有抑制作用，呈浓度依赖性[7]。进一步的研究发现一定浓度尼古丁作用于牙周膜细胞时可影响牙周膜细胞DNA合成和细胞增殖，并影响细胞对牙根面的贴附[8]。 　　牙周膜成纤维细胞、牙龈成纤维细胞、成/破骨细胞对维持牙周组织的健康至关重要，而上述细胞功能的异常都可能导致牙周炎的发生。当浓度在5O和200umol/L时，尼古丁抑制了PDLF48%和86%的增殖；当浓度高于2.5mmol/L时，尼古丁开始产生细胞毒性作用；当浓度升至更高的10mmol/L时，蛋白生成则受到明显的抑制，仅仅是对照组的44%[9]。 　　除了直接诱导细胞凋亡，有人还发现尼古丁可以时间及浓度依赖性的方式刺激中性粒细胞产生IL-8，而IL-8是一种与牙周炎密切相关的细胞因子。对细胞因子行进一步研究发现IL-1分子的生物学活性可通过尼古丁的刺激而上调，有可能是牙周组织破坏的直接原因[10]。 　　随着分子生物学及免疫学研究的深入开展，近年来发现在正常大鼠的牙周组织中存在α7nAChR蛋白和mRNA的阳性表达，主要表达于牙龈上皮细胞、牙龈成纤维细胞和牙周膜成纤维细胞；在丝线结扎造成牙周炎的牙周组织中牙周袋内壁上皮细胞、破骨细胞等也表达α7nAChR，尼古丁给药后各实验组牙周组织α7nAChR表达进一步增强。尼古丁是烟碱受体的特异性配体